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  近日，《small》雜志在線刊發(fā)了西安交通大學前沿科學技術(shù)研究院郭保林教授課題組的最新研究成果“抗菌形狀記憶晶膠用于腫瘤切除術(shù)中快速止血和肝細胞癌術(shù)后腫瘤防復發(fā)的一體化策略” (An Integrated Strategy for Rapid Hemostasis during Tumor Resection and Prevention of Postoperative Tumor Recurrence of Hepatocellular Carcinoma by Antibacterial Shape Memory Cryogel)。這是該團隊基于前期工作（Nat. Commun. 2018, 9, 2784; Chem. Mater. 2020, 32, 6595?6610; Chem. Eng. J. 2021, 403, 126329），在形狀記憶止血晶膠領(lǐng)域取得的又一重要研究成果。西安交通大學前沿科學技術(shù)研究院為本研究第一完成單位，博士生梁永平和李勐為本論文共同第一作者，博士生黃穎為共同作者，郭保林教授為該論文唯一通訊作者。

  腫瘤切除過程中不可避免的出血大大增加了癌細胞隨血液轉(zhuǎn)移引起腫瘤復發(fā)的風險，這使得實現(xiàn)快速止血和預防術(shù)后腫瘤復發(fā)變得尤為關(guān)鍵。更重要的是，如何實現(xiàn)這兩者的一體化成為了一個丞待解決的挑戰(zhàn)。針對這一現(xiàn)狀，郭保林教授課題組制備了一種載 ZIF-8/聲敏劑納米顆粒的納米增強多網(wǎng)絡晶膠，它可以通過術(shù)中血液觸發(fā)形狀恢復和凝血增強功能促進止血，并在肝細胞癌模型中通過術(shù)后pH 響應釋放聲動力抗癌作用預防癌癥復發(fā)，提供了一種快速止血和癌癥防復發(fā)的一體化治療方案（圖1）。

圖1 QH/ZDH晶膠的制備及在止血和預防腫瘤復發(fā)中的應用示意圖

  研究人員首先對具有止血效果的陽離子多糖殼聚糖進行了季銨化和雙鍵化修飾（QCSG），使其具備了通過雙鍵在低溫下構(gòu)筑晶膠第一重網(wǎng)絡的能力（圖1A）。隨后通過季銨基團的陽離子和羧基中陰離子的靜電相互作用將多巴胺修飾的透明質(zhì)酸（HA-DA）引入成為晶膠的第二重網(wǎng)絡，形成QCSG/HA-DA（簡寫為QH，圖1B）。另一方面，制備了聲敏劑血卟啉單甲醚（HMME）負載的多巴胺（DA）修飾的沸石咪唑酯骨架（ZIF-8）納米顆粒（ZIF-8/DA/HMME,簡寫為ZDH，圖1C）。最后，通過ZDH中的多巴胺和HA-DA中的多巴胺的交聯(lián)，將該納米顆粒負載到前述的雙層晶膠網(wǎng)絡中。殼聚糖的季銨化修飾在提高材料的凝血性能的同時提供了其抗菌效果，而ZIF-8中的Zn²⁺進一步協(xié)同增強了抗菌，表現(xiàn)出對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及 MRSA的優(yōu)異的抗菌性，極大的降低了肝癌切除手術(shù)期間感染的潛在風險。

圖2 QH/ZDH晶膠在(A)大鼠肝表面片裝缺損、(B)大鼠和(C)兔子肝大體積切除創(chuàng)面出血模型中的止血作用

  經(jīng)過上述設計思路制備的QH/ZDH晶膠在電鏡下呈現(xiàn)出均一的貫穿性多孔結(jié)構(gòu)，并且能在壓縮后固定形狀，遇水/血液則會迅速恢復原始形狀，不僅可以濃縮血液，還可以通過對血小板、血小板的黏附，增強凝血，實現(xiàn)快速的止血。此外，該晶膠在血液吸收速率和體積上都明顯高于現(xiàn)有的明膠止血海綿，并在大鼠肝臟表面片狀缺損和大鼠、兔子肝臟大體積缺損流血模型中都表現(xiàn)出了明顯少于紗布和明膠止血海綿的流血量以及明顯更少的止血時間（圖2）。

  另一方面，ZDH納米顆粒中負載的聲敏劑HMME酸性條件下表現(xiàn)出了比之生理條件更多的釋放量，這種能力確保了納米顆粒在pH 值更低的腫瘤部位更有效，而對正常組織的損傷更小。進一步的實驗也證明了釋放的HMME在超聲作用下可以產(chǎn)生ROS，并有效殺死H22腫瘤細胞。

圖 3 QH/ZDH晶膠實現(xiàn)體內(nèi)異位肝細胞腫瘤切除術(shù)中止血和術(shù)后防復發(fā)

  最后，在體內(nèi)異位腫瘤切除術(shù)中，QH/ZDH晶膠同樣表現(xiàn)出了明顯更好的促進止血效果，并在術(shù)后的超聲輔助下，通過pH響應釋放的HMME發(fā)揮聲動力抗癌作用，明顯提高實驗動物的術(shù)后生存率，并降低術(shù)后復發(fā)腫瘤的質(zhì)量。HE切片和免疫熒光進一步驗證了QH/ZDH晶膠促進癌癥細胞凋亡、實現(xiàn)更少的缺氧水平和增強腫瘤免疫的能力。該研究為促進腫瘤切除術(shù)中止血和術(shù)后防復發(fā)提供了一條新途徑。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202101356