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  靜脈注射的納米藥物要經(jīng)過血液循環(huán)、腫瘤蓄積、腫瘤組織的高效滲透、腫瘤細(xì)胞靶向和內(nèi)化、癌細(xì)胞內(nèi)特異性釋放、細(xì)胞器靶向等多個(gè)逐級遞減的級聯(lián)過程來發(fā)揮作用。其中，細(xì)胞靶向和細(xì)胞器靶向因其涉及到藥物的細(xì)胞內(nèi)化以及在最終靶點(diǎn)上的富集，為兩個(gè)層次上的一級聯(lián)過程，可被稱為“級聯(lián)靶向”。近年來，人們一直在發(fā)展新型的納米載體，并向其中引入一個(gè)或者多個(gè)靶向基團(tuán)、控制納米粒子的粒徑，電位等物理參數(shù)、引入內(nèi)源性響應(yīng)性成分等來提高靶向遞送體系的效率。然而，引入單個(gè)靶向基團(tuán)的遞送體系僅能實(shí)現(xiàn)單步遞送效率提高，整體效率依然不足；帶有多個(gè)靶向基團(tuán)的遞送體系理論上發(fā)揮了多個(gè)靶向基元的功能，但卻難以實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞和細(xì)胞器逐級有序的靶向遞送；粒徑、電位等物理參數(shù)的調(diào)控提高了遞送效率，但缺乏對腫瘤和細(xì)胞器的精準(zhǔn)靶向。因此，現(xiàn)階段尋求級聯(lián)靶向的納米藥物遞送新方法具有重要的意義和科學(xué)價(jià)值。

  空間和時(shí)間上具有高精度的光激活技術(shù)已被證明是控制生命活動(dòng)的一種有效方法。近年來，光激活技術(shù)已在癌癥診療，細(xì)胞信號控制和基因激活等方面得到研究。然而，紫外-可見光對組織的穿透性較差，一般僅適用于體外培養(yǎng)的細(xì)胞系，其臨床應(yīng)用受到了很大的限制。然而，近紅外光 (NIR) 的光毒性小，組織穿透深，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。外源性近紅外光是一種從時(shí)空控制層面控制腫瘤生長的強(qiáng)有力手段。精準(zhǔn)控制納米藥物在腫瘤部位的活化，可提高遞送效率且最大化抗癌效果，科學(xué)意義重大，但面臨著巨大挑戰(zhàn)。

  近期，肖海華研究員及其課題組人員開發(fā)了一類可通過NIR光控，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞和細(xì)胞器級聯(lián)靶向的納米遞送體系。為此，他們首先首次合成了D-A-D型含雙羥基的AIE單體，并通過縮聚反應(yīng)合成了3種高分子。一是將該雙羥基的AIE單體同賴氨酸二異氰酸酯聚合得到含有AIE單元的可降解紅外二區(qū)熒光聚合物（P1）。P1分子中含AIE基團(tuán)，在光激發(fā) (808 nm)下可產(chǎn)生ROS和紅外二區(qū)（NIR II）熒光；二是支鏈帶有三苯基磷正電荷的聚合物P2, 其能夠靶向腫瘤細(xì)胞器線粒體。三是主鏈含有縮硫酮單元，且端基為馬來酰亞胺的含羧酸的聚合物P3，其特點(diǎn)是在ROS存在下可以縮硫酮結(jié)構(gòu)被破壞，高分子迅速降解。隨后，由于親疏水結(jié)構(gòu)的聚合物有著自組裝的屬性，該團(tuán)隊(duì)利用上述的聚合物制備出了一系列納米粒子。第一，利用含AIE光動(dòng)力基團(tuán)的P1自組裝得到NP1 (可產(chǎn)生ROS，不帶電荷)。第二，利用P1和 P2共組裝得到帶正電的納米粒子NP2 (可產(chǎn)生ROS，帶正電，線粒體靶向)。第三，在帶正電的NP2表面引入帶負(fù)電的聚合物P3，可得到核殼型納米粒子NP3 (可產(chǎn)生ROS，線粒體靶向，帶負(fù)電的核殼納米粒子)。最后，將NP3進(jìn)一步和靶向基團(tuán)SH-RGD通過加成反應(yīng)，得到具有級聯(lián)靶向能力的最終納米粒子NP4 (可產(chǎn)生ROS，線粒體靶向和核靶向，帶負(fù)電的核殼納米粒子)。NP4可在紅外光照射下，產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致P2高分子降解，誘發(fā)納米粒子殼層解離，進(jìn)而造成PEG脫落，最終裸露出帶正電荷的NP2。為驗(yàn)證納米粒子的生物效應(yīng)，他們構(gòu)建了三陰性乳腺癌4T1細(xì)胞的原位腫瘤模型。通過尾靜脈注射到小老鼠體內(nèi)的NP4經(jīng)過血液循環(huán)，靶向蓄集在腫瘤部位。腫瘤部位的NP4在808 nm激光激發(fā)下產(chǎn)生ROS，從而使得NP4表面的PEG脫落，變成納米粒子NP2, 實(shí)現(xiàn)電荷反轉(zhuǎn)。NP2可進(jìn)一步深層次穿透腫瘤組織，靶向到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的線粒體。在持續(xù)光照下，NP2在線粒體內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞殺傷。與此同時(shí)，癌細(xì)胞釋放的DAMPs誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟，成熟的DC細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞分化，激活適應(yīng)性免疫，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力聯(lián)合機(jī)體免疫的聯(lián)合治療(Scheme 1b)�？傊�，這項(xiàng)工作為ICD和癌癥免疫治療領(lǐng)域提供了新的思路和材料，對腫瘤紅外二區(qū)熒光成像的同時(shí)實(shí)現(xiàn)影像引導(dǎo)下的腫瘤光動(dòng)力治療提供了新思路。

Scheme 1.通過紅外光控實(shí)現(xiàn)級聯(lián)雙靶向 (DCT) 的納米粒子以最大化光動(dòng)力和免疫治療效應(yīng)。

  以上研究成果近期發(fā)表在Nano Today期刊上。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重大專項(xiàng)等項(xiàng)目的支持。

  原文鏈接：NIR-light triggered dual-cascade targeting core-shell nanoparticles enhanced photodynamic therapy and immunotherapy

  https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101288

肖海華研究員簡介

  中國科學(xué)院化學(xué)研究所肖海華研究員2012年畢業(yè)于中科院長春應(yīng)化所，師從景遐斌研究員、陳學(xué)思院士。近10年來，肖海華研究員立足生物醫(yī)用高分子，聚焦金屬鉑類藥，系統(tǒng)性地從事鉑類藥物的高分子新劑型研發(fā)及它與藥物、基因等進(jìn)行聯(lián)合的載藥體系的開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化研究。課題組圍繞三大策略，即跨越鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞的生物屏障、解除細(xì)胞對鉑藥的解毒機(jī)制、抑制細(xì)胞對鉑形成的DNA加合物進(jìn)行修復(fù)，來構(gòu)建高分子鉑類藥物的納米遞送體系，以期降低鉑類藥物的毒副作用、增加療效、抑制臨床耐藥的發(fā)生。新冠疫情發(fā)生后，生物安全已經(jīng)納入到我國國家體系，被提升到國家安全高度，成為了我國國家安全的十六個(gè)組成部分之一。肖海華研究員課題組提出了“生物安全材料”的概念，主張開發(fā)新材料、產(chǎn)品和相關(guān)裝備，來應(yīng)對來自生物安全各分支領(lǐng)域如人類重大新發(fā)突發(fā)傳染病、動(dòng)植物疫情、微生物耐藥、個(gè)人防護(hù)裝備、生物遺傳資源和人類遺傳資源的保藏、外來生物入侵等方面的生物安全威脅和危險(xiǎn)因子。迄今為止，肖海華研究員已共發(fā)表>90篇學(xué)術(shù)論文，以第一/通訊作者在Nat. Biomed. Eng.、Prog. Polym. Sci.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Nano Lett.、ACS Nano、Mater. Today、 Coordin. Chem. Rev.、Biomaterials、Nano Today等期刊上發(fā)表>40篇論文；申請中國專利12項(xiàng)，獲授權(quán)中國專利7項(xiàng)，美國專利2項(xiàng)；已榮獲湖北省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（2019年，排名：3/14）、吉林省自然科學(xué)二等獎(jiǎng)（2015年，排名：3/5）、中美納米醫(yī)學(xué)與納米生物技術(shù)學(xué)會未來科學(xué)家獎(jiǎng)（2017年）；應(yīng)邀擔(dān)任中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會生物資源管理與利用分會青年委員會副主任委員，中國生物醫(yī)學(xué)工程協(xié)會納米醫(yī)學(xué)與工程協(xié)會青年委員，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會造影技術(shù)分會青年委員。