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  心肌梗死（MI）發(fā)病率高，嚴重威脅患者生命。心肌梗死后，部分患者中會出現(xiàn)左心室病理性重構(gòu)，進而引發(fā)心力衰竭。左心室重構(gòu)存在壞死期、炎癥期、纖維化期三個連續(xù)的階段。心肌缺血發(fā)生后，第一個階段為細胞壞死階段，大量的心肌細胞死亡并釋放過量活性氧（ROS）和其他細胞內(nèi)容物到組織微環(huán)境中，刺激促炎細胞因子的分泌并招募免疫細胞到受損心肌組織。第二個階段為炎癥階段，心梗后的炎癥微環(huán)境會破壞細胞穩(wěn)態(tài)，造成更加嚴重的氧化損傷，進而加重炎癥反應(yīng)。過量產(chǎn)生的ROS是該階段病理機制中的重要介質(zhì)之一。最后一個階段為纖維化階段，其主要特征是膠原和細胞外基質(zhì)沉積。研究表明，降低心梗后的炎癥與纖維化水平可有效抑制左心室病理性重構(gòu)。此外，彈性體心臟補片通過為梗死及周邊心肌提供機械支持，在防止左心室重構(gòu)方面顯示出巨大潛力。因此，通過調(diào)節(jié)壞死期、炎癥期和纖維化期的病理過程并為梗死心肌提供力學支撐，有望進一步提高心肌梗死的治療效果。

  近期，浙江大學高分子科學與工程學系高長有教授、朱旸研究員和動物科學學院莊樂南研究員團隊利用多功能彈性體心肌補片有效抑制了心肌梗死后的左心室重構(gòu)。將ROS響應(yīng)的聚酮縮硫醇（PTK）和含有不飽和雙鍵的聚富馬酸丙二醇酯（PPF）作為軟段，并用酮縮硫醇二胺（TK）擴鏈得到線性ROS響應(yīng)性可降解不飽和聚氨酯（PFTU）。通過其主鏈上高密度的碳碳雙鍵進行REDV多肽的修飾（PR），制成含有瑞舒伐他汀藥物的多孔心肌補片（PRR）（圖1）。該補片除提供機械支持作用外，PFTU中的酮縮硫醇能迅速消耗ROS、減少心肌細胞凋亡、提高巨噬細胞M2/M1表型的比例并降低炎癥因子TNF-α的表達水平，改善心梗組織微環(huán)境。促血管生成的REDV多肽，加快了多孔補片內(nèi)細胞的滲透和新血管的形成，提高了梗死心肌和補片內(nèi)的血管密度，并誘導(dǎo)血管成熟。此外，由于瑞舒伐他汀兼具抗炎和促血管生成的作用，這些治療效果得到了增強。植入PRR多孔補片可以幫助梗死心臟維持與假手術(shù)組類似的心臟功能、心室大小、壁厚和血管成熟度。

圖1 多功能彈性體心肌補片的構(gòu)建及抑制心肌梗死后左心室重構(gòu)的設(shè)計原理。

  作者通過對心梗區(qū)域的組織進行全轉(zhuǎn)錄組基因組測序（RNA-seq），進一步分析了多功能補片在心肌梗死治療中的綜合作用（圖2）。通過主成分分析（PCA）比較轉(zhuǎn)錄組整體的基因，發(fā)現(xiàn)植入PRR多孔補片治療心肌梗死后，其基因的表達與假手術(shù)（Sham）組相似，與MI組不同。進一步研究多孔補片對心梗后心臟保護作用的具體機制發(fā)現(xiàn)，PRR組與MI相比在梗死區(qū)域中共下調(diào)了301個基因，這些基因參與細胞外基質(zhì)和膠原的生物合成、趨化因子和干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生、細胞對缺氧和H₂O₂的反應(yīng)、TGF-β信號傳導(dǎo)和細胞凋亡等過程。在PRR多孔補片組梗死區(qū)域有190個上調(diào)基因，其中一些基因參與了心肌成熟和發(fā)育、凋亡過程的負調(diào)控、傷口愈合等過程。上述結(jié)果表明多功能補片在轉(zhuǎn)錄組水平能特異性降低梗死心肌中凋亡、炎癥和纖維化相關(guān)基因的表達，改善心肌功能，從而抑制心梗后病理性左心室重構(gòu)。

圖2 術(shù)后7天心梗區(qū)域組織樣本的RNA-seq分析。

  該研究工作“Multifunctional elastomer cardiac patches for preventing left ventricle remodeling after myocardial infarction in vivo”于近日發(fā)表在Biomaterials雜志上。論文的第一作者是浙江大學高分子系博士生姚躍君，通訊作者為浙江大學高分子系高長有教授、朱旸研究員和動物科學學院莊樂南研究員。該研究工作得到國家自然科學基金委、國家重點研發(fā)項目、中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項基金的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121382