在胰腺癌中，靜息態(tài)胰腺星狀細(xì)胞（qPSC）的激活是導(dǎo)致特征性促結(jié)締組織增生基質(zhì)的關(guān)鍵事件。胰腺癌細(xì)胞（PCC）和激活態(tài)胰腺星狀細(xì)胞（aPSC）之間的雙向串?dāng)_導(dǎo)致的纖維化網(wǎng)絡(luò)形成了一個復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME），大大阻礙了藥物的遞送和滲透。既往研究消除aPSC被認(rèn)為可以降低間質(zhì)流體壓力和固體應(yīng)力，從而增強藥物對胰腺癌組織的灌注；然而，臨床前研究表明，aPSC消除會加快胰腺癌進(jìn)展，提高胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。為了改善胰腺癌的治療，迫切需要一種阻斷PCC-PSC串?dāng)_的并行性治療策略來實現(xiàn)PSC靜息態(tài)恢復(fù)、基質(zhì)重塑和胰腺癌新聯(lián)合治療。
近日，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院方馳華教授與蔡延濱副教授課題組合作在《Adv. Funct. Mater.》期刊上發(fā)表了題為“Parallelism to Conquer: Binary Supramolecular Peptide Amphiphiles Launch Synergistic Stromal Reprogramming to Remove the Baffle in Pancreatic Cancer Therapy”的文章(DOI: 10.1002/adfm.202203767)。該研究通過二元超分子肽兩親物(PAs) Met-PepA-γPGA和ATRA-PepB-γPGA的共組裝，構(gòu)建了一種多肽平行藥物遞送系統(tǒng)(CoA-A&B-γPGA)。在致密的胰腺癌腫瘤微環(huán)境中，CoA-A&B-γPGA可以同時靶向PCC和PSC，通過Met和ATRA的協(xié)同作用，實現(xiàn)了PCC旁分泌介導(dǎo)的PSC激活抑制和直接靜默aPSC的雙通路PSC靜息態(tài)恢復(fù)。該藥物遞送系統(tǒng)在三維PCC/PSC細(xì)胞球和異種移植模型中表現(xiàn)出高滲透性和強聚集性。在有效靜默aPSC和重編程促結(jié)締組織增生基質(zhì)后，序貫聯(lián)合化療顯著抑制了胰腺癌的生長。此外，這種藥物遞送系統(tǒng)在檢測患者樣本中的胰腺癌方面顯示出高度的特異性和敏感性，為深入了解胰腺癌的精準(zhǔn)治療提供了新的途徑。南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院張瑋琪博士為文章的第一作者，珠江醫(yī)院方馳華教授、蔡延濱副教授和南方醫(yī)院檢驗科戰(zhàn)捷副教授為文章的共同通訊作者。本課題得到了國家重大科研儀器研制項目、國家自然科學(xué)基金天然數(shù)學(xué)基金重點項目、國家自然科學(xué)基金青年及面上項目、廣東省基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等的支持。
(1) 二元超分子肽兩親物（PAs）的設(shè)計與結(jié)構(gòu)表征
(2) PAs分別對PCC和PSC細(xì)胞的靶向能力驗證
圖4：體外通過ATRA遞送恢復(fù)PSC靜息態(tài)。A) 與不同PAs孵育48小時后hPSCs中脂滴的尼羅紅染色，沉積膠原的天狼星紅染色，以及α-SMA、I型膠原蛋白、III型膠原蛋白和纖維連接蛋白的IF染色。B）與不同PAs孵育48小時后，對hPSCs中的α-SMA和I型膠原蛋白水平進(jìn)行Western blot分析。C）對hPSCs中相對α-SMA和I型膠原蛋白表達(dá)進(jìn)行定量分析。
圖7. 皮下AsPC-1/hPSC異種移植物中的PSC靜息態(tài)誘導(dǎo)和基質(zhì)調(diào)節(jié)。A) 皮下AsPC-1/hPSC腫瘤切片的H＆E染色和α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白和纖維連接蛋白的IF染色。B) 在治療期間監(jiān)測小鼠的體重變化。C) 在治療期間監(jiān)測腫瘤生長曲線。 D) 定量分析皮下AsPC-1/hPSC腫瘤切片中相對α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白和纖維連接蛋白的表達(dá)。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202203767
通訊作者簡介
方馳華：南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院肝膽一科主任，二級教授，博導(dǎo)，從事肝膽胰外科基礎(chǔ)與臨床工作40年，創(chuàng)新性地聯(lián)合醫(yī)、理、工專家組成交叉學(xué)科研究團隊，以數(shù)字智能化診治為核心技術(shù)，歷時20年研究與轉(zhuǎn)化，主持研究：（1）“十一五”和“十二五”國家“863”計劃項目；（2）“十三五”國家重點研發(fā)計劃數(shù)字化診療專項；（3）國家重大科研儀器研制項目；（4）國家自然科學(xué)基金廣東省聯(lián)合基金重點項目；（5）國家自然科學(xué)基金天然數(shù)學(xué)基金重點項目等。取得了一系列具有國際先進(jìn)水平、部分國際領(lǐng)先的研究成果。在國家科學(xué)基金專項資助下，主編出版了《數(shù)字化肝臟外科學(xué)》《數(shù)字化胰腺外科學(xué)》《數(shù)字化膽道外科學(xué)》和《Biliary Tract Surgery: Application of Digital Technology》；組織制定和發(fā)表了國際專家共識1部；中國《臨床診治指南》2部、《三維可視化專家共識》8部、《技術(shù)操作及診療規(guī)范》1部。10篇論文分別獲評“F5000”及“中華醫(yī)學(xué)百篇優(yōu)秀論文”。此外，方馳華教授以第一完成人分別獲2011年廣東省科技進(jìn)步一等獎，2014年中國產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新成果獎，2016年廣東省科技進(jìn)步二等獎和2019年廣東省科技進(jìn)步一等獎，2021年四川省科技進(jìn)步一等獎。獲得國家發(fā)明專利5項，軟件著作權(quán)2項，獲CFDA認(rèn)證1項。
蔡延濱：南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心內(nèi)科心臟中心副教授，碩士生導(dǎo)師，廣東省藥理學(xué)會心血管專委會常委，廣東省病生學(xué)會心血管青年委員會委員，主要從事小分子多肽水凝膠體系及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的研究，具體包括：基于自組裝多肽的新型抗癌納米藥物；多肽自組裝的納米熒光探針的構(gòu)建及其在生物檢測中的應(yīng)用；多肽自組裝材料及生物相容性水凝膠材料在心血管疾病中的應(yīng)用。以第一或通訊作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Biomaterials, Bioact. Mater., Chem. Eng. J., Composites, Part B等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表SCI論文20余篇。主持多項國家自然科學(xué)基金及廣東省自然科學(xué)基金項目。
戰(zhàn)捷：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院檢驗科副教授，碩士生導(dǎo)師，廣東省藥理學(xué)會心血管專委會委員，主要從事基于多肽的小分子納米材料在疾病早診早療中的應(yīng)用研究。以一作或共同通訊作者發(fā)表SCI論文10余篇，授權(quán)國家發(fā)明專利1項，獲得國家“博士后創(chuàng)新人才計劃”的支持，主持國自然青年基金及廣東省自然科學(xué)基金項目。擔(dān)任Adv. Sci.，Nano Lett.，Chem. Commun.等多個學(xué)術(shù)期刊的審稿專家。
