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北京化工大學王興教授團隊《Adv. Mater.》：級聯(lián)響應的納米粒子通過“攻防機動”清除胞內菌增強胰腺癌治療效果
2022-09-14  來源：高分子科技

  胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤，經過數(shù)十年的努力，其五年生存率仍低于10%。目前胰腺癌化療面臨的挑戰(zhàn)包括：（i）腫瘤生物屏障阻礙藥物穿透和細胞內化，遞送效率低；（ii）藥物失活降低化療效率，并產生耐藥性。研究指出，腫瘤內存在的共生細菌介導了化療藥物的失活（Science 2017, 357, 1156）：細菌酶將藥物代謝成非活性形式，最終導致耐藥性。深入研究表明，大多數(shù)胰腺癌患者的腫瘤中存在共生細菌，且主要是胞內菌（Science 2020, 368, 973）。因此，亟需開發(fā)一種新策略，既能增加藥物的滲透，又能優(yōu)先清除腫瘤中的細菌（胞外菌和胞內菌），以提升胰腺癌的治療效果。


  北京化工大學生命科學與技術學院王興教授課題組前期圍繞藥物遞送和胞內菌清除開展了系列研究工作：發(fā)展了一種可控合成手性氨基酸側鏈聚合物的新方法（Polym. Chem. 2018, 9, 2733. Cover）；研究了一系列聚氨基酸組裝結構并構建酸響應性長效藥物遞送系統(tǒng)（DDS: Biomacromolecules 2021, 22, 4871; Colloids Surf. B 2021, 202, 111687）；進而利用D構型氨基酸用以構建細菌壁的生命本征，創(chuàng)建了級聯(lián)靶向納米DDS，實現(xiàn)胞內菌精準靶向清除（Adv. Mater. 2022, 2109789）；此外，設計構建了感染微環(huán)境響應降解聯(lián)合光熱治療納米DDS，消除皮下多藥耐藥菌感染（Adv. Sci. 2022, 9, 2200732）；上述研究工作為胰腺癌瘤內菌聯(lián)合治療鋪墊了實驗基礎。


  針對胰腺癌瘤內菌聯(lián)合治療，課題組設計并構建了一種具有“攻防機動”的雙級聯(lián)響應納米粒子（sNP@G/IR），優(yōu)先清除腫瘤中的胞內菌并實現(xiàn)精準藥物遞送。作者首先精準合成胍基修飾的兩親性抗菌聚合物（SGP），用于替代抗生素以避免耐藥。通過調節(jié)側鏈胍基的修飾數(shù)量，篩選得到具有最佳殺菌活性和選擇性的聚合物SGP2（PHMG單元數(shù)：n = 7，選擇性指數(shù)：HC10/MIC = 20），實現(xiàn)了殺菌能力與細胞毒性的平衡。進而以SGP2為載體，負載胰腺癌治療藥物吉西他濱（Gem）和紅外二區(qū)光熱染料（IR1048），形成核心納米粒子（NP@G/IR）。外層采用酶響應性透明質酸（HA）包覆，獲得具有核殼結構的納米粒子（sNP@G/IR）。通過這種巧妙的組裝：（i）sNP@G/IR利用HA殼靶向CD44積累在腫瘤部位，隨后被胞外基質（ECM）中的透明質酸酶（HAase）降解，脫除殼層；（ii）釋放的NP@G/IR尺寸減小且電荷反轉，從而促進深層腫瘤穿透，在此過程中，NP@G/IR的胍基通過破壞細菌膜能夠殺死遇到的瘤內胞外菌；（iii）帶正電的NP@G/IR進入腫瘤細胞殺死胞內菌；此外，細胞內GSH觸發(fā)二硫鍵斷裂，從而釋放Gem和IR1048，Gem可以最大限度地免受細菌代謝并成功殺死胰腺癌細胞，聯(lián)合IR1048的局部光熱治療，可以提高抗癌和細菌消除效果；此后，（iv）這種治療還能夠促進細胞毒性T細胞的產生，調節(jié)腫瘤的先天免疫反應，進一步增強抗癌作用。由此，腫瘤內的細菌被優(yōu)先消滅，Gem得到保護，后續(xù)響應釋放，完成所設計的“攻防機動”及聯(lián)合治療。因此，智能sNP@G/IR可以大幅提高胰腺癌的治療效果。 


圖1. 級聯(lián)響應sNP@G/IR清除瘤內菌增強胰腺癌治療效果


文章要點：


  （1）級聯(lián)響應性sNP@G/IR的結構與基礎性能。研究表明，核殼結構的sNP@G/IR具有HAase和GSH的級聯(lián)響應性（圖2）。在HAase作用下，sNP@G/IR的HA外殼被降解，釋放NP@G/IR，實現(xiàn)粒徑減小和電荷反轉。在10 mM GSH環(huán)境中，NP@G/IR會快速瓦解，釋放Gem，在48 h內釋放效率高達93.7%。此外，在1064 nm激光照射下，sNP@G/IR具有優(yōu)異的光熱性能。 


圖2. sNP@G/IR的表征。


  （2）sNP@IR的體外殺菌活性。研究表明，胍基賦予sNP@IR良好的殺菌活性，在激光照射下，IR1048引發(fā)的光熱效應為徹底根除細菌提供了有效助力（圖3）。共聚焦圖像顯示，NP@RhB與細菌的熒光高度重合，說明由于陽離子胍基的存在，NP可以快速與細菌結合。進一步DiSC35探針和細菌SEM的成像表明，NP通過誘導細菌細胞膜去極化，破壞細菌細胞膜而發(fā)揮殺菌活性。 


圖3. sNP@IR的體外抗菌活性


  （3）sNP@G/IR的胞內行為及清除胞內菌。研究表明，sNP@G/IR通過CD44受體介導細胞內吞（圖4）。在溶酶體的HAase作用下，NP@G/IR被釋放；由于表面胍基的存在，NP@G/IR可以快速地從溶酶體逃逸。sNP@G/IR通過Gem和光熱的聯(lián)合治療，誘導癌細胞凋亡，從而殺死癌細胞。基于體外構建的癌細胞胞內菌模型，探究sNP@IR對胞內菌的清除能力，由于出色的膜穿透能力和有效的殺菌活性，無光熱治療的sNP0和NP0組的胞內菌均受到顯著抑制（減少5-Log10 CFU）；經激光照射后，NP@IR和sNP@IR組的胞內菌被完全清除（相對進一步減少4-Log10 CFU）。 


圖4. sNP@G/IR的胞內行為以及對胞內菌的清除


  （4）體內抗菌及抗癌活性。作者構建了細菌感染的皮下胰腺癌腫瘤模型。通過分離腫瘤組織和腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)構建的腫瘤模型中存在大量的胞內菌。經治療后，sNP@G/IR+L（3.9 Log10 CFU, ****, p = 0.00005）具有最優(yōu)的瘤內菌清除效果，顯著低于對照組sNP@G (6.3 Log10 CFU, **, p = 0.004), sNP@IR+L (5.9 Log10 CFU, *, p = 0.02) 和NP@G/IR+L (5.2 Log10 CFU, *, p = 0.01)（圖5）。在第14天時，sNP@G治療組的相對腫瘤體積V/V0約為2.05，在僅PTT發(fā)揮抗癌作用的sNP@IR+L組中，V/V0為2.27，表明化療和PTT的治療效果相當；沒有HA靶向殼的NP@G/IR+L治療組（V/V0 = 1.20, ****, p = 0.00001）體現(xiàn)了聯(lián)合治療的優(yōu)勢，而具有HA靶向殼的sNP@G/IR+L治療組對細菌感染腫瘤的抑制能力最強（V/V0 = 0.43, ****, p = 0.00002）。sNP@G/IR克服了細菌介導的Gem失活，聯(lián)合光熱治療后，體現(xiàn)出最強的腫瘤抑制效果，并將小鼠的存活期延長至60天以上。 


圖5. 細菌感染的腫瘤模型中的體內抗菌及抗癌活性


  綜上所述，本論文提出了一種雙級聯(lián)響應的納米粒子sNP@G/IR用于胰腺癌瘤內菌的聯(lián)合治療。這種sNP@G/IR是一個新的非抗生素治療案例，通過精確調節(jié)胍基單位顯示出最佳的殺菌活性和選擇性。雙級聯(lián)響應的設計賦予sNP@G/IR多種功能優(yōu)勢，包括主動腫瘤靶向、深度腫瘤穿透、增加細胞內化和控制藥物釋放。通過消除瘤內菌（胞外菌和胞內菌）并提高藥物遞送效率，sNP@G/IR克服了細菌介導的Gem失活，極大地抑制了細菌感染的腫瘤以及激活了腫瘤免疫，從而提供了一種創(chuàng)新的“攻防機動”聯(lián)合治療新策略。


  相關研究成果近期以“Dual-Cascade Responsive Nanoparticles Enhance Pancreatic Cancer Therapy by Eliminating Tumor-Resident Intracellular Bacteria”為標題發(fā)表在學術期刊Advanced Materials（IF = 32.086）上。本論文第一作者為北京化工大學生命科學與技術學院博士研究生康曉旭。北京化工大學王興教授為論文的唯一通訊作者，北京化工大學李國鋒副教授、喻盈捷副教授、中日友好醫(yī)院劉芳副主任醫(yī)師、中科院化學所肖海華研究員參與了本研究工作。該研究得到國家自然科學基金、國家創(chuàng)新藥物重大專項、中央高校基礎研究基金和北京市自然科學基金的資助與支持。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202206765

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（責任編輯：xu）
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