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  惡性腫瘤是人類健康的殺手之一�；煛⒎暖煹仁侄窝芯慷嗄�，且取得了一定的臨床療效，但副作用也很明顯。免疫治療的誕生，為人類抗腫瘤事業(yè)揭開了新的篇章�？墒�，大多數(shù)實(shí)體瘤的臨床第一選擇仍然為手術(shù)切除，而腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移成為患者死亡的主要因素。目前實(shí)體瘤多數(shù)是以手術(shù)為主的綜合治療，輔助化療、放療、內(nèi)分泌治療，雖取得了巨大的進(jìn)步，但對(duì)相當(dāng)一部分患者不能從根本上治愈疾病，仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，很有必要開發(fā)一種與臨床治療策略關(guān)聯(lián)的腫瘤免疫治療方法。  

  使用疫苗是一種強(qiáng)有力的免疫治療策略。疫苗可分為兩大類型：預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。復(fù)旦大學(xué)丁建東教授提出了一種集治療和預(yù)防為一體的腫瘤疫苗，并建議其英文名為therapeutic-prophylactic vaccine（TPV）。需要說明的是，這里的“預(yù)防”一詞與通常的針對(duì)健康人群的疫苗有所不同，屬于一種學(xué)術(shù)用語的借鑒，旨在強(qiáng)調(diào)預(yù)防腫瘤在治療以后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。使用“內(nèi)源性抗原”是該策略不同于傳統(tǒng)疫苗的顯著特征。

  該技術(shù)基于其課題組長(zhǎng)達(dá)二十年在熱致水凝膠領(lǐng)域的積累和面向臨床需求開展基礎(chǔ)研究的思考。所發(fā)明的TPV凝膠可以原位注射到腫瘤切除后的手術(shù)腔內(nèi)，通過“鈣死亡”機(jī)理清除殘留腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的；另外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)部抗原結(jié)合佐劑的長(zhǎng)效緩釋，可以激活機(jī)體對(duì)腫瘤的特異性免疫，從而發(fā)揮抗術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的效果。

  所研發(fā)的治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的原理如圖1所示：

圖1  治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗(therapeutic-prophylactic vaccine based hydrogel, TPV-gel)設(shè)計(jì)的基本思路

  TPV凝膠采用基于聚酯-聚醚嵌段共聚物作為可注射水凝膠的基材，通過丁建東團(tuán)隊(duì)提出的“block blends”策略賦予體系獨(dú)特的“低溫溶液，體溫凝膠”特性（圖2）。這種 “block blends”將單獨(dú)可溶于水的嵌段共聚物-1（copolymer-1）和不溶于水的嵌段共聚物-2（copolymer-2）共混后產(chǎn)生物理凝膠化的窗口。該可注射水凝膠制劑特別適合用于術(shù)后注射。而針對(duì)乳腺癌等術(shù)后患者，凝膠的填充尤有意義。

圖2  通過“block blends”策略制備治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的水凝膠制劑

  所發(fā)明的制劑通過共混一定比例鈣鹽和免疫佐劑R837制備治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗（圖3）。鈣死亡是指在細(xì)胞內(nèi)鈣濃度異常性升高從而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。研究表明，腫瘤細(xì)胞鈣死亡可以導(dǎo)致免疫原性死亡，從而從腫瘤“內(nèi)部”提供腫瘤抗原。氯化鈣以離子狀態(tài)分布在凝膠中，在注射后原位產(chǎn)生大量鈣離子，從而使殘留的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生鈣死亡。碳酸鈣和R837均以微晶的形式包裹于凝膠中，可以實(shí)現(xiàn)高載藥量和包封率。經(jīng)調(diào)節(jié)，該制劑具備合理的釋放曲線。

圖3  治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的水凝膠制劑的組成及藥物釋放丁建東團(tuán)隊(duì)還通過建立小鼠術(shù)后切除腫瘤模型考察了新制劑的有效性，部分結(jié)果如圖4所示：

圖4  手術(shù)切除腫瘤模型證實(shí)治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗的有效性

  需要說明的是，該實(shí)驗(yàn)中作者刻意只切除了90%左右的腫瘤，而將少量殘余腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為“內(nèi)源性抗原”來激發(fā)腫瘤的特異性免疫。研究表明：該治療/預(yù)防一體化腫瘤疫苗有望對(duì)臨床實(shí)體瘤手術(shù)無法完整切除的患者、或者晚期姑息性手術(shù)的患者具有重要的治療探索意義。

  丁建東教授團(tuán)隊(duì)持之以恒地研究熱致水凝膠20余年，涉及高分子化學(xué)、高分子物理、材料與細(xì)胞相互作用、可降解生物材料的醫(yī)用和藥用等多個(gè)方面。該領(lǐng)域全球獲最高引用的論文即出自該課題組。相關(guān)基礎(chǔ)研究曾獲教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)。將熱致水凝膠推向臨床、繼續(xù)引領(lǐng)國(guó)際學(xué)術(shù)前沿和真正造福于人類是該團(tuán)隊(duì)近年來努力的方向，相關(guān)研發(fā)成果獲得日內(nèi)瓦國(guó)際發(fā)明金獎(jiǎng)等。課題組已經(jīng)從醫(yī)療器械到藥物遞送的多個(gè)方面設(shè)計(jì)了產(chǎn)品管線，目前正尋求合作。這項(xiàng)工作為該組第一次將熱致水凝膠應(yīng)用于疫苗。

  人類與腫瘤的斗爭(zhēng)將是一個(gè)長(zhǎng)期的過程。丁建東教授提出的治療/預(yù)防一體式腫瘤疫苗也很難畢其功于一役。但是，該技術(shù)如最終用于臨床，有望緩解目前普遍存在的過度切除的弊端，方便醫(yī)生手術(shù)的同時(shí)，降低患者的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。

  以上相關(guān)成果在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Advanced Functional Materials發(fā)表。詳見：Cao, D., Guo, W., Cai, C., Tang, J., Rao, W., Wang, Y., Wang, Y., Yu, L., Ding, J.*, Unified Therapeutic-Prophylactic Vaccine Demonstrated with a Postoperative Filler Gel to Prevent Tumor Recurrence and Metastasis. Adv. Funct. Mater. 2022, 2206084. 論文的第一作者為復(fù)旦大學(xué)博士研究生曹丁凌格，通訊作者為其導(dǎo)師、聚合物分子工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、復(fù)旦大學(xué)高分子科學(xué)系丁建東教授。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202206084