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西安交大唐敬達(dá)、哈佛大學(xué)鎖志剛院士《Sci. Adv.》: 心臟瓣膜組織的抗疲勞機(jī)理
2023-03-07  來(lái)源：高分子科技

  心臟瓣膜在人的一生中跳動(dòng)約30億次，是人體內(nèi)最抗疲勞的生物組織之一。當(dāng)其發(fā)生病變或受損時(shí)，需要人造假體進(jìn)行替換。然而，人造的聚合物瓣葉在反復(fù)開(kāi)合過(guò)程中因疲勞裂紋擴(kuò)展而快速失效，壽命僅為百萬(wàn)次，難以媲美生物瓣上億次的疲勞壽命。因此，亟需探究心臟瓣膜組織的抗疲勞機(jī)理，指導(dǎo)抗疲勞軟材料的開(kāi)發(fā)。



  近日，西安交通大學(xué)唐敬達(dá)副教授聯(lián)合美國(guó)哈佛大學(xué)鎖志剛院士、西京醫(yī)院心外科楊劍教授以及上海紐脈醫(yī)療科技公司的虞奇峰博士等人聚焦于經(jīng)導(dǎo)管瓣膜通用的生物瓣葉材料-牛的心臟包膜。通過(guò)實(shí)驗(yàn)表征并揭示了該膠原生物軟組織對(duì)缺陷不敏感的抗疲勞機(jī)制，為人造聚合物瓣葉的開(kāi)發(fā)提供了思路。研究成果以Flaw-insensitive fatigue resistance of chemically fixed collagenous soft tissues為題發(fā)表在《Science Advances》上。 經(jīng)導(dǎo)管假體心臟瓣膜使心臟瓣膜的微創(chuàng)置換手術(shù)成為可能（圖 1），這種人造心臟瓣膜的瓣葉通常采用一種從牛心臟表面提取的膠原性生物軟組織—牛心包膜（BP）制成（圖 1，A 和 B）。在這種心臟瓣膜假體的制作中，會(huì)將BP膜裁切成瓣葉的形狀，通過(guò)手術(shù)縫線縫合到可膨脹的金屬支架上（圖 1C 和 D）。植入過(guò)程中，假體心臟瓣膜會(huì)被壓握進(jìn)纖細(xì)的導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)絲引導(dǎo)，通過(guò)股動(dòng)脈或心尖輸送到受損瓣膜的部位（圖 1E），之后假體瓣膜展開(kāi)，并在血流沖刷下被動(dòng)開(kāi)合。當(dāng)瓣葉開(kāi)合時(shí)，很多聚合物瓣葉會(huì)因縫合孔處的疲勞裂紋擴(kuò)展而快速失效。然而盡管存在縫孔，BP瓣葉可以維持至少 4 億次（約 10 年壽命）的循環(huán)而無(wú)疲勞裂紋擴(kuò)展，這種對(duì)缺陷不敏感的抗疲勞性能是合成瓣葉無(wú)法比擬的。 


圖1. 經(jīng)導(dǎo)管的心臟瓣膜置換手術(shù)（THVs） 


圖2. 心臟瓣膜組織的微觀結(jié)構(gòu)


  首先，研究人員使用SEM和TEM對(duì)心臟瓣膜組織的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀測(cè)表征。TEM觀測(cè)表明膠原原纖維的直徑約為 100 nm（圖 2B），SEM觀測(cè)表明單根膠原纖維由很多原纖維平行排列成束構(gòu)成（圖 2C），直徑約為 30 μm。在微觀水平上（~10 μm）, 卷曲的膠原纖維（圖 2D）形成網(wǎng)絡(luò)，其中嵌入軟基質(zhì)（圖 2E）。


  揭示了心臟瓣膜組織的抗疲勞機(jī)理，建立了理論模型預(yù)測(cè)了裂紋敏感尺寸（圖3）：不同于人造軟材料的均質(zhì)結(jié)構(gòu)，生物軟材料具有膠原纖維與纖維間基質(zhì)構(gòu)成的微觀復(fù)合結(jié)構(gòu)。纖維間基質(zhì)通過(guò)剪切變形橫向傳遞載荷，基質(zhì)模量遠(yuǎn)低于膠原纖維的模量，使膠原纖維內(nèi)部的應(yīng)力分散到較大的尺度；應(yīng)力的長(zhǎng)程傳遞降低了裂紋尖端的應(yīng)力集中程度，增加了裂紋擴(kuò)展時(shí)纖維斷裂釋放的能量，從而提升生物軟材料的抗疲勞性能。 


圖3. 抗疲勞機(jī)理示意圖


  隨后，研究人員通過(guò)預(yù)置裂紋的試樣來(lái)觀察心臟瓣膜組織的斷裂行為。通過(guò)偏振光顯微鏡可以觀測(cè)到橋聯(lián)區(qū)內(nèi)部有膠原纖維被拔出, 這些膠原纖維的拔出能夠耗散大量的能量（圖4A-C）。隨著裂紋擴(kuò)展，裂尖橋聯(lián)區(qū)的尺寸不斷增大，導(dǎo)致斷裂韌性不斷增加，反映為一條上升的R-曲線（圖 4D）。使用數(shù)字圖像相關(guān)（DIC）技術(shù)對(duì)BP裂紋前端的應(yīng)變場(chǎng)進(jìn)行了可視化（圖 4E），并將熱塑性聚氨酯橡膠（TPU）作為對(duì)照。可以看到，TPU薄膜裂紋前端的應(yīng)變場(chǎng)在裂紋尖端劇烈地集中，而心臟瓣膜組織裂紋前端的應(yīng)變場(chǎng)基本上保持均勻（圖 4F）。 


圖4. 心臟瓣膜組織的斷裂與裂尖應(yīng)變分布


  研究人員通過(guò)疲勞裂紋敏感尺寸的概念比較了多種軟材料在循環(huán)加載下的裂紋敏感性（圖5）。其中，縱坐標(biāo)為材料的疲勞門檻值Gth，經(jīng)測(cè)定，心臟瓣膜組織的疲勞門檻值約為5000 J/m2。橫坐標(biāo)為材料的耐受功（endurance work），We, 表征了無(wú)裂紋試樣的疲勞極限，經(jīng)測(cè)定，心臟瓣膜組織的耐受功約為0.17M J/m3。兩種材料屬性的比值具有長(zhǎng)度的量綱，視為疲勞裂紋敏感尺寸。當(dāng)預(yù)置裂紋短于該尺寸時(shí)，材料的疲勞強(qiáng)度將不會(huì)因裂紋的存在而下降，表現(xiàn)為對(duì)裂紋不敏感。當(dāng)預(yù)置裂紋的長(zhǎng)度大于該尺寸時(shí)，材料的疲勞強(qiáng)度將因疲勞裂紋擴(kuò)展而急劇下降，表現(xiàn)為對(duì)裂紋敏感。因此，該尺寸度量了各種材料在循環(huán)加載下的裂紋敏感性。


  通過(guò)將心臟瓣膜組織以及各種軟材料繪制在一張關(guān)于 Gth 和We 的圖中，可以得到各自的疲勞裂紋敏感尺寸。可以看到，心臟瓣膜組織的疲勞裂紋敏感尺寸為~1 cm，而聚氨酯橡膠的僅為100 μm，相差上百倍。 


圖5. 多種軟材料循環(huán)加載下的裂紋敏感性


  研究人員進(jìn)一步展示了心臟瓣膜組織的疲勞裂紋不敏感性在經(jīng)導(dǎo)管假體心臟瓣膜中的重要性。按照標(biāo)準(zhǔn)制作流程，使用牛心包膜（BP）和聚氨酯橡膠（TPU）作為瓣葉，制作了多個(gè)經(jīng)導(dǎo)管假體瓣膜，將這些假體瓣膜置于體外加速疲勞測(cè)試裝置中進(jìn)行測(cè)試（圖 6A 和B），生物組織瓣葉在2億次反復(fù)開(kāi)合后依然保持完整（圖 6C），而聚合物瓣葉在2百萬(wàn)次反復(fù)開(kāi)合后因縫孔處的疲勞裂紋擴(kuò)展快速失效（圖 6D）。兩種瓣葉疲勞壽命的巨大差異可以由疲勞裂紋敏感尺寸進(jìn)行解釋：在制備和植入的過(guò)程中，假體瓣膜的瓣葉上會(huì)引入大的缺陷，例如直徑約150 μm的縫孔。縫孔的大小與 TPU 的疲勞裂紋敏感尺寸 (~100μm) 相當(dāng)。因此在循環(huán)脈動(dòng)流沖刷下，TPU 瓣葉從縫合孔處開(kāi)始出現(xiàn)疲勞裂紋擴(kuò)展。然而，縫合孔的尺寸遠(yuǎn)小于 BP 的疲勞裂紋敏感尺寸為~1 cm，因此 BP 瓣葉保持完整。 


圖6. 經(jīng)導(dǎo)管瓣膜的加速疲勞測(cè)試


  總結(jié)：揭示了心臟瓣膜組織的疲勞斷裂機(jī)理，系統(tǒng)研究了其疲勞斷裂行為，發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜組織疲勞閾值與疲勞裂紋敏感尺寸均比人造軟材料高出百倍，建立了其疲勞性能與微觀結(jié)構(gòu)的內(nèi)在聯(lián)系。生物軟材料瓣膜的疲勞壽命高達(dá)兩億次，而人造軟材料瓣膜僅為百萬(wàn)次，印證了微觀復(fù)合結(jié)構(gòu)對(duì)于生物軟材料抗疲勞性能的決定作用。


  論文第一作者為西安交通大學(xué)航天學(xué)院碩士生曾梁松、共同第一作者為西安交通大學(xué)航天學(xué)院博士生劉豐愷，通訊作者為西安交通大學(xué)唐敬達(dá)副教授和哈佛大學(xué)鎖志剛院士。論文合作作者包括西京醫(yī)院心外科的楊劍教授以及上海紐脈醫(yī)療科技公司的虞奇峰博士。


  上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、王寬誠(chéng)教育基金會(huì)、國(guó)際（地區(qū)）合作研究項(xiàng)目等資助。


  論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7375

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