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武漢大學張先正教授團隊《Adv. Mater.》: 吸入型莢膜多糖包裹的鎵多酚納米粒子通過清除肺部菌群增強肺癌化療效果
2023-06-15  來源：高分子科技

  肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一，其五年生存率不足19%；熓欠伟┑闹饕委煼绞，特別是對于小細胞肺癌患者。然而，不同肺癌患者對化療的應答率差異很大，并且?guī)缀跛谢颊咦罱K都會產生化療耐藥。諸多證據(jù)表明，宿主共生菌群，更確切地說，微生物群及其代謝產物的生理活動與腫瘤化療療效密切相關。這些共生微生物通過誘導癌細胞自噬、免疫抑制、藥物降解等方式促進腫瘤化療耐藥。然而，目前該領域的研究主要集中在探究胃腸道共生菌群對化療療效的影響，而關于肺部菌群對化療干預機制的相關研究還十分有限。由于肺部粘膜與外界環(huán)境直接相通，肺組織定植有大量的微生物群。因此，揭示肺部菌群在肺癌化療中扮演的角色是提高肺癌化療效果的重要方向之一。


圖1 霧化莢膜多糖包裹的鎵多酚納米藥物通過清除肺部菌群增強肺癌化療效果


  近日，武漢大學化學與分子科學學院張先正教授團隊通過研究一系列肺癌模型，發(fā)現(xiàn)肺部菌群通過生物轉化使多種抗腫瘤藥物失活，從而降低化療效果；诖，該團隊構建了一種可吸入的莢膜多糖包裹的鎵多酚納米粒子（GaTa-CP NPs），通過清除肺部局部菌群以逆轉細菌誘導的化療耐藥（圖1）。通過鎵離子（Ga3+）和多酚（單寧酸，Ta）之間的配位自組裝形成GaTa NPs。隨后，利用肺炎鏈球菌來源的莢膜多糖（CPs）包裹GaTa NPs構建GaTa-CP NPs。作為鐵離子的化學模擬物，GaTa-CP NPs釋放的Ga3+充當“特洛伊木馬”，通過破壞細菌的鐵呼吸，從而有效地滅活多種微生物。此外，表面包裹的莢膜多糖通過將自身偽裝成正常宿主組織分子，減少巨噬細胞對GaTa-CP NPs的免疫清除，顯著地增加納米藥物在肺組織中的滯留時間，從而增強抗菌效果。在體外實驗中，通過Transwell更好地模擬細菌定植的腫瘤微環(huán)境，即在孔板上接種肺癌細胞，在上層小室上接種大腸桿菌。結果表明，在細菌存在條件下，游離化療藥物依托泊苷Eto對癌細胞毒性明顯下降，而GaTa-CP NPs負載Eto，即GaTa-CP@Eto NPs通過抑制細菌對藥物的降解，顯著增強了對肺癌細胞的細胞毒性（圖2）。 


圖2 GaTa-CP@Eto NPs在細胞層面上增強對肺癌細胞的毒性


  最后，研究人員在多種肺癌小鼠模型中證實，吸入GaTa-CP@Eto NPs在肺組織中均勻分布，并實現(xiàn)了肺部長時間滯留。該策略有效清除了肺部菌群，并提高了腫瘤內藥物積累。與單獨藥物治療相比，聯(lián)合抗菌策略顯著地抑制了腫瘤生長并延長了肺癌小鼠生存期。同時，清除肺部局部微生物群并沒有引起明顯的副作用（圖3）。這種生物材料輔助的抗菌策略可有效消除肺部菌群，極大提高肺癌化療療效。此外，這項研究對肺癌以外的癌癥治療同樣具有重要意義。最近研究表明，多種類型腫瘤內都存在著共生菌群，這些細菌通過代謝藥物從而降低治療效果。因此，設計針對瘤內細菌的生物材料可能會提高不同類型癌癥的化療效果？傊，該工作揭示了微生物群在癌癥治療中的重要性，以及通過靶向微生物群以改善癌癥患者預后的巨大潛力。 


圖3 霧化GaTa-CP@Eto NPs通過清除肺部菌群增強化療效果


  該工作以“Inhalable capsular polysaccharide-camouflaged gallium-polyphenol nanoparticles enhance lung cancer chemotherapy by depleting local lung microbiota”為題發(fā)表在《Advanced Materials》期刊上，武漢大學張先正教授為論文通訊作者，博士研究生韓子意為論文第一作者。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202302551

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（責任編輯：xu）
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