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南方醫(yī)大王玲/吳耀彬/區(qū)彩文/黃文華《Sci. Adv.》：可注射光固化Janus水凝膠遞送外泌體用于減少心臟手術(shù)后粘連
2023-08-09  來源：高分子科技

  心臟手術(shù)后往往會存在心包粘連的問題。心包粘連會增加二次手術(shù)的時間，并且還會大大降低二次手術(shù)視野的可見度。心包粘連產(chǎn)生的原因主要有四種：1.心包液的滲出；2.滲血；3.氧化應激；4.免疫反應（圖1）。目前研究主要集中在阻止心包液的滲出以及止血上，忽視了氧化應激和免疫反應對于心包粘連的影響。此外，外泌體已被證明通過介導促血管生成、抗凋亡和抗炎反應來影響心臟的內(nèi)源性修復，iPSC來源的心肌細胞外泌體（iCM-EXOs）已被發(fā)現(xiàn)具有心臟保護功效，可以通過保護心肌免受損傷和促進大鼠心臟梗死損傷后的恢復來靶向治療心肌。同時，與單獨注射外泌體相比，水凝膠可通過持續(xù)釋放將大量外泌體有效遞送到心臟并維持其穩(wěn)定性，更好地改善心功能。因此，開發(fā)一種能夠兼顧防止心包液滲出和抑制氧化應激和免疫反應的水凝膠對于預防心臟術(shù)后心包粘連具有重要的臨床意義。


圖1 HAD+EXOs水凝膠預防心臟術(shù)后粘連的優(yōu)勢


  近期，南方醫(yī)科大學吳耀彬副教授團隊，基于前期研發(fā)的一種可注射光固化Janus水凝膠，命名為HAD[透明質(zhì)酸-g-(2-氨基乙基甲基丙烯酸酯-鹽酸多巴胺)]，它在光交聯(lián)后表現(xiàn)出不對稱黏附特性。進一步裝載iCM-EXOs制成HAD+EXOs水凝膠，用于減輕心臟手術(shù)后氧化應激和減少粘連。HAD+EXOs水凝膠的抗粘附作用可以抑制GATA6+巨噬細胞從胸腔的募集，從而保護iCM-EXOs免受巨噬細胞的侵襲。同時，HAD+EXOs水凝膠的粘附側(cè)由于兒茶酚基團與外泌體的高親和力，可以維持iCM-EXOs的釋放，從而緩解氧化應激。iCM-EXOs通過抑制Nrf2激活，顯著減輕過氧化氫處理的原代心肌細胞的氧化應激反應。這些結(jié)果凸顯了iCM-EXOs負載HAD水凝膠在心臟手術(shù)患者臨床安全性和有效性驗證方面的巨大潛力，有希望成為減少術(shù)后心包粘連的新型臨床策略。該工作以“Injectable photocurable Janus hydrogel delivering hiPSC cardiomyocyte-derived exosome for post–heart surgery adhesion reduction”為題發(fā)表在《Science Advances》上。


  首先，通過HAD前體液中的兒茶酚基團與心臟組織表面蛋白質(zhì)的親核物質(zhì)之間發(fā)生反應，將HAD前體液粘附在豬心臟組織上。隨后，光交聯(lián)形成HAD水凝膠。由于HAD水凝膠中交聯(lián)的AEMA網(wǎng)絡(luò)限制了兒茶酚基團的移動，阻止了它們與胸腔其他組織表面親核物質(zhì)的相互作用，從而表現(xiàn)出表面抗粘附行為（圖2）。HAD+EXOs水凝膠的內(nèi)面能夠粘附在心臟表面，而表面則表現(xiàn)出抗粘附行為，即不對稱黏附特性。 


圖2 HAD水凝膠的不對稱黏附性


  iCM-EXOs展現(xiàn)出了良好的體外抑制氧化應激的能力（圖3）。在過氧化氫刺激的原代心肌細胞（CMs）中，iCM-EXOs處理組顯著減少了ROS的產(chǎn)生。此外，iCM-EXOs處理組的細胞質(zhì)中Nrf2水平明顯高于過氧化氫處理組。Nrf2與氧化應激介導的心臟重塑和心力衰竭密切相關(guān)，也是細胞防御氧化應激的核心角色，并調(diào)節(jié)下游酶和抗氧化蛋白，包括NQO1、HO-1、SOD和GSH。通過觀察到iCM-EXOs處理后Nrf2上調(diào)，NQO1和HO-1下調(diào)，推測iCM-EXOs可能通過激活Nrf2，減輕CMs的氧化應激，并在體內(nèi)具有潛在的抗氧化作用。 


圖3 iCM-EXOs改善H2O2刺激后氧化應激情況


  進一步的體內(nèi)實驗表明，雖然局部注射外泌體能減輕大鼠心臟手術(shù)后模型的氧化應激反應，但仍不能防止心包粘連，這是因為體內(nèi)的巨噬細胞可以清除外泌體。而HAD水凝膠作為一個陰離子陷阱，通過中和MSR-1清道夫受體來抑制GATA6+巨噬細胞的募集，因此可以保護iCM-EXOs免受巨噬細胞的清除，提供持續(xù)的iCM-EXOs釋放，從而減輕氧化應激和免疫反應。 


圖4 HAD+EXOs降低大鼠心臟手術(shù)后模型的氧化應激和免疫反應


  在大鼠的心臟術(shù)后模型中，HAD+EXOs顯著性的降低了心包粘連的情況。在粘連評分中，各項數(shù)據(jù)均低于單純HAD水凝膠組和EXOs組。這體現(xiàn)了HAD+EXOs在減少氧化應激和防止心包液滲出的雙重作用下，優(yōu)異的心包防粘連效果。此外，體內(nèi)HAD+EXOs水凝膠通過中和MSR-1清道夫受體來抑制GATA6+巨噬細胞的募集，可以有效防止心臟組織與胸腔其他組織發(fā)生粘連。 


圖5 在大鼠心臟手術(shù)后模型中，HAD+EXOs在2周后減少了術(shù)后粘連


  南方醫(yī)科大學王玲副教授、博士后陳佩兒、碩士研究生潘玉旋為本文共同第一作者，吳耀彬副教授、區(qū)彩文教授、黃文華教授為共同通訊作者。南方醫(yī)科大學為唯一通訊單位。本研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目資助。


  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh1753#

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（責任編輯：xu）
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