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  光熱療法（PTT）是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿技術(shù)，通過(guò)精確的激光照射，產(chǎn)生局部高溫來(lái)消滅癌細(xì)胞。目前，化療、放療和手術(shù)切除是傳統(tǒng)的癌癥治療方式，但它們都存在損傷正常器官以及引發(fā)急性或遲發(fā)全身毒性的問(wèn)題。相較之下，PTT以其高效性和對(duì)正常組織的最小侵入性，在原位肝癌的診斷和治療的方面具有巨大的潛力。目前，PTT的研究主要集中在近紅外一區(qū)（NIR-I，700-1000 nm），而近紅外二區(qū)（NIR-II，1000-1700 nm）因其在減少對(duì)健康組織的光損傷、增加穿透深度以及降低能量損失方面的優(yōu)勢(shì)，日益受到重視。相較于無(wú)機(jī)材料，有機(jī)化合物在結(jié)構(gòu)多樣性、安全性和生物相容性方面占有優(yōu)勢(shì)。但是，有機(jī)近紅外吸收材料種類較少，且穩(wěn)定性差。因此開(kāi)發(fā)具有近紅外二區(qū)吸收、高光穩(wěn)定性的材料具有重要意義。

  近日，北京化工大學(xué)尹梅貞教授課題組與德國(guó)馬克思普朗克高分子研究所Klaus Müllen教授以及希臘約阿尼納大學(xué)George Floudas教授報(bào)道了一種具有良好近紅外二區(qū)吸收的有機(jī)化合物V型TMI衍生物（簡(jiǎn)稱FTQ）用于原位肝癌的光熱治療。通過(guò)增加π共軛長(zhǎng)度和引入推拉電子作用，FTQ的吸收峰達(dá)到了1140 nm，并延伸至1500 nm。此外，由于較強(qiáng)的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移，FTQ還展現(xiàn)了14.4±0.4 Debye的高偶極矩。活體實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)與DSPE-PEG2000自組裝，FTQ納米顆粒顯示了良好的光穩(wěn)定性和生物相容性。在1064 nm激光照射下，FTQ展現(xiàn)出49%的高光熱轉(zhuǎn)換效率。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了FTQ納米顆粒出色的生物相容性、光熱治療功效和光聲成像能力。在小鼠原位肝癌模型中，基于FTQ納米顆粒的近紅外二區(qū)光熱治療可以在光聲成像的引導(dǎo)下成功實(shí)施。 

圖1. 基于FTQ納米顆粒的近紅外二區(qū)光熱治療示意圖（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc. 10.1021/jacs.3c11314）

  FTQ的最大吸收峰位于1140 nm(NIR-II區(qū))，為其在體內(nèi)生物成像應(yīng)用提供了可能。同時(shí)表現(xiàn)出14.4±0.4 Debye的高偶極矩。 

圖2.（a）FTQ分子合成路線；（b）TQ和FTQ的吸收光譜。插圖:TQ（左）和FTQ（右）。（c）優(yōu)化結(jié)構(gòu)和模電光譜測(cè)定的偶極矩。

  與DSPE-PEG2000組裝為水溶性納米顆粒（FTQ NPs），在1064 nm激光照射下，FTQ NPs具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率（49%）及優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性。此外，在體內(nèi)PA成像也能檢測(cè)原位肝癌腫瘤。這些結(jié)果表明FTQ NPs在惡性腫瘤治療中具有潛在價(jià)值。 

圖3. （a） FTQ NPs的SEM圖像。（b）FTQ NPs的DLS。（c）激光輻照(1064 nm, 1.0 W cm-2) 5次循環(huán)后FTQ NPs的光熱穩(wěn)定性。（d）激光照射10 min后FTQ NP溶液（濃度從左到右分別為0、2、5、10、20、30 ug/mL）的熱成像圖。（e）不同濃度FTQ NPs體外PA圖像。（f）原位肝腫瘤組織中不同時(shí)間FTQ NPs的體內(nèi)PA圖像。

  在1064 nm激光照射下，FTQ NPs對(duì)Hepa1-6，MCF-7，A549細(xì)胞均表現(xiàn)出優(yōu)異的細(xì)胞殺傷性。采用Annexin V-FITC和碘化丙啶進(jìn)行細(xì)胞凋亡/壞死實(shí)驗(yàn)，流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞死亡情況。1064 nm激光照射后，FTQ NPs誘導(dǎo)2.5%的早期凋亡細(xì)胞、16.5%的壞死細(xì)胞和79.0%的晚期凋亡/壞死細(xì)胞。相比之下，FTQ NPs和NIR-II激光單獨(dú)照射都不能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。這些結(jié)果證實(shí)了FTQ NPs有效的體外PTT作用。 

圖4. （a）Hepa 1-6、MCF-7和A549細(xì)胞在不同濃度的FTQ NPs下，在1064 nm激光照射下的細(xì)胞存活率。（b）鈣綠素-AM(綠色)和碘化丙啶(紅色)共染色，不同處理后Hepa1-6細(xì)胞的熒光圖像。比尺: 125-um.（c）使用膜聯(lián)蛋白VFITC和碘化丙啶的流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞凋亡/壞死。

  受良好的PCE、穩(wěn)定性、生物相容性和PA成像能力的鼓舞，在1064 nm激光照射下對(duì)FTQ NPs進(jìn)行了PA成像引導(dǎo)PTT的體內(nèi)研究。與控住組（G1）相比，實(shí)驗(yàn)組（G3）的溫度明顯升高到53.5 oC（ΔT = 19.5 oC），這表明FTQ NPs在體內(nèi)的光熱轉(zhuǎn)換是有效的，實(shí)現(xiàn)了在NIR-II激光照射下有效地消融腫瘤。 

圖5.（a）不同處理組小鼠在第0、4、8、12、16和20天的生物發(fā)光圖像。（b）原位切除的荷瘤肝臟；（c）治療20天后肝臟的代表性H&E染色圖像。（d）肝腫瘤生長(zhǎng)曲線，（e）體重變化及（f）各治療組小鼠存活率

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c11314

通訊作者簡(jiǎn)介

尹梅貞，北京化工大學(xué)材料與科學(xué)工程學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，入選國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃（領(lǐng)軍人才）”，榮獲第十三屆“中國(guó)青年女科學(xué)家獎(jiǎng)”、第九屆“侯德榜化工科技創(chuàng)新獎(jiǎng)”、北京化工大學(xué)校長(zhǎng)獎(jiǎng)，受聘“心血管疾病2011協(xié)同創(chuàng)新中心”聘任專家，入選科技部“中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才”、教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。研究方向?yàn)闊晒?光熱納米材料的構(gòu)建與生物學(xué)應(yīng)用研究，將熒光-光熱基團(tuán)和功能高分子有機(jī)結(jié)合，構(gòu)建了系列水溶性核殼熒光拓?fù)浼{米材料，實(shí)現(xiàn)了特異性熒光分子標(biāo)記、新型抗癌藥物及光熱抗腫瘤等。以第一或通訊作者在Nat. Commun., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Prog. Polym. Sci., ACS Nano, Chem. Sci., Small等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了140余篇SCI論文。