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  阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease, AD）作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前仍然是世界前十大疾病中唯一一個(gè)無(wú)法預(yù)防、治愈和延緩的疾病。AD作為腦部疾病其復(fù)雜的致病機(jī)制和難以逾越的血腦屏障成為其治療中最重要的2個(gè)難點(diǎn)。為克服血腦屏障，改善AD的病理特征，四川大學(xué)高會(huì)樂教授課題組前期構(gòu)建了一系列的腦靶向納米粒用于AD的聯(lián)合治療，顯著提高了AD模型小鼠的記憶水平（Adv Funct Mater 2020，Acta Pharm Sin B 2021， Adv Sci 2022， Research 2023，Adv Mater 2023）。然而這類納米遞送系統(tǒng)均為靜脈注射，這對(duì)于長(zhǎng)病程的AD而言無(wú)疑會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)和降低患者依從性�；诖�，四川大學(xué)高會(huì)樂課題組創(chuàng)新性的提出了口服腦靶向納米制劑用于AD的聯(lián)合治療，該研究近期發(fā)表在ACS Nano上。

  團(tuán)隊(duì)基于體內(nèi)天然生理屏障的吸收特性，開發(fā)了一種能夠克服口服入腦多重復(fù)雜屏障的納米顆粒用于AD的多靶點(diǎn)治療。選用PLGA-PEG為納米載體骨架，利用其親水性和帶負(fù)電的特性促進(jìn)納米粒在粘液屏障的快速滲透，同時(shí)也避免了單核吞噬系統(tǒng)對(duì)納米粒的清除從而增加納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。隨后通過在PEG末端接枝適量α-吡喃甘露糖苷實(shí)現(xiàn)對(duì)腸上皮細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞上GLUT1的雙重靶向。此外，為了進(jìn)一步提高甘露糖修飾納米粒的入腦效果，該團(tuán)隊(duì)采用了血糖調(diào)控策略使得納米粒能夠搭乘GLUT1從血管側(cè)至腦實(shí)質(zhì)側(cè)的循環(huán)表達(dá)的便車而進(jìn)入腦部。最后納米粒包裹的芬戈莫德從中釋放，調(diào)控了異�；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞：（1）將小膠質(zhì)細(xì)胞從促炎M1表型轉(zhuǎn)化為抗炎M2表型，恢復(fù)了其對(duì)Aβ和Tau等有毒蛋白質(zhì)的吞噬能力，降低了炎癥介質(zhì)的釋放。（2）正�；せ畹男切文z質(zhì)細(xì)胞不僅減少了促炎因子的釋放，還增加了抗炎因子和神經(jīng)保護(hù)因子的釋放。最終緩解了神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，有效地重塑AD異常病變微環(huán)境。該研究考慮了納米藥物臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要的多重因素，包括首選給藥途徑、穩(wěn)定性和安全性等，開發(fā)了一種簡(jiǎn)單高效的納米遞送系統(tǒng)。納米粒子通過適應(yīng)生理屏障的變化，從而克服口服入腦的多重障礙，實(shí)現(xiàn)了AD的多靶點(diǎn)治療，為AD藥物的創(chuàng)新發(fā)展提供了新的思路。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c09715