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南開大學(xué)余志林課題組 Angew：活細(xì)胞內(nèi)類病毒感染糖肽組裝體增強(qiáng)藥物遞送
2024-04-27  來源：高分子科技

  病毒是由蛋白質(zhì)和核酸組成的納米級實(shí)體，其表面上的糖蛋白賦予了在侵入宿主細(xì)胞方面的出色能力。在病毒滲透過程中，病毒表面糖蛋白與活細(xì)胞膜上受體結(jié)合，促進(jìn)病毒的內(nèi)吞作用。隨后病毒在早期內(nèi)體或溶酶體中發(fā)生糖基單元水解導(dǎo)致蛋白質(zhì)構(gòu)象轉(zhuǎn)變，從而引發(fā)膜融合過程，最終釋放病毒基因進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。最近各種病毒仿生遞送載體的構(gòu)建，在一定程度上加快了藥物遞送領(lǐng)域的發(fā)展，但這些遞送系統(tǒng)往往側(cè)重模仿病毒單一特征。通過全鏈條模擬病毒感染過程，被認(rèn)為是進(jìn)一步提高藥物遞送效率的理想手段，但目前仍鮮有報(bào)道。


  針對這一難題，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林課題組在《德國應(yīng)用化學(xué)》上以‘Assembly of Glycopeptides in Living Cells Resembling Viral Infection for Cargo Delivery’為題（DOI: 10.1002/anie.202404703R2），提出了一種糖肽級聯(lián)靶向-水解-轉(zhuǎn)化（THT）組裝策略，通過引入半乳糖基化的絲氨酸，設(shè)計(jì)合成了含化療藥物伊利替康（IRI）和配體TSFAEYWNLLSP（PMI）的糖基化組裝體SgVEIP，在活細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)病毒感染全鏈條模擬的高效原位組裝，提高藥物遞送效率。該研究展現(xiàn)了模擬病毒感染的糖肽原位級聯(lián)THT組裝在未來藥物遞送和癌癥治療方面的巨大潛力。 


圖1. 活細(xì)胞內(nèi)類病毒感染糖肽級聯(lián)靶向-水解-轉(zhuǎn)化（THT）組裝策略設(shè)計(jì)思路以實(shí)現(xiàn)有效的載體遞送和癌癥治療的作用示意圖。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.


  近年來，多肽原位組裝在克服遞送障礙、延長細(xì)胞滯留以及精確執(zhí)行治療目標(biāo)等方面展現(xiàn)了巨大潛力。因此，為進(jìn)一步提高藥物靶向的輸送效率，在活細(xì)胞中開發(fā)出高效原位組裝多肽生物診療劑顯得尤為重要。該工作受糖蛋白在病毒感染過程起關(guān)鍵作用的啟發(fā)，通過共同組裝糖肽SgVE與SIRI和SPMI形成納米結(jié)構(gòu)SgVEIP，該糖基化組裝體在半乳糖-Gal-1結(jié)合的靶向的作用下，可以靶向腫瘤細(xì)胞并在溶酶體被b-半乳糖苷酶水解，誘導(dǎo)原位組裝形成組裝體SVEIP。在由GSH引起的IRI釋放后，保持的納米纖維SVEP會破壞MDM2-p53的結(jié)合，從而釋放p53，與IRI共同促進(jìn)細(xì)胞死亡。 


圖2. SgVE或SVE與配體SIRI、SPMI共同組裝的光譜、顯微特征以及藥物釋放分析


  此外，活體實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示了糖肽原位級聯(lián)THT組裝在腫瘤富集與滯留方面的優(yōu)勢，表明糖基化共組裝體SgVEIP能夠在腫瘤原位組裝，有效地抑制腫瘤生長，并證實(shí)了多肽組裝體優(yōu)異的生物安全性及低細(xì)胞毒性。該工作凸顯了模擬病毒感染的原位組裝策略為未來的藥物遞送和癌癥治療提供了一條新途徑。 


圖3. 糖肽組裝體SgVEIP在腫瘤內(nèi)發(fā)生原位組裝用于活體成像及治療


  這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，論文第一作者是南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院高分子化學(xué)與物理專業(yè)博士研究生田豐，共同第一作者是南開大學(xué)博士研究生郭若宸，通訊作者為南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林教授。


  論文信息：Assembly of Glycopeptides in Living Cells Resembling Viral Infection for Cargo Delivery

Feng Tian#, Ruo-Chen Guo#, Chunxia Wu, Xin Liu, Zeyu Zhang, Yamei Wang, Hao Wang, Gongyu Li and Zhilin Yu*

  Angewandte Chemie International Edition

  DOI: 10.1002/anie.202404703R2

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202404703R2

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