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暨南大學(xué)羅丙紅/丁珊團(tuán)隊(duì) AHM：具光熱效應(yīng)和生物活性劑多效聯(lián)合水凝膠“時(shí)序調(diào)控”治療骨肉瘤相關(guān)骨缺損
2024-09-10  來(lái)源：高分子科技

  分階段治療骨肉瘤切除術(shù)后的骨缺損面臨術(shù)后及時(shí)清除殘余的腫瘤細(xì)胞和防止細(xì)菌感染，隨后進(jìn)行骨修復(fù)等多重挑戰(zhàn)。近日，暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院羅丙紅/丁珊團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一類(lèi)具有光熱效應(yīng)和生物活性劑多效聯(lián)合核/殼水凝膠，以期實(shí)現(xiàn)早期抗腫瘤、抗菌，后期促骨再生的“時(shí)序調(diào)控”治療骨肉瘤相關(guān)骨缺損的目的。相關(guān)工作以“Multiple-Effect Combined Hydrogels: “Temporal Regulation”Treatment of Osteosarcoma-Associated Bone Defects with Switchable Hyperthermia and Bioactive Agents”為題發(fā)表在 Advanced Healthcare Materials。 



  該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)荷載鎂鐵基層狀雙氫氧化物（LDH）的液晶水凝膠（LCgel-L）為內(nèi)核，明膠（GT）和結(jié)冷膠（GG）復(fù)合溫敏水凝膠包載的水滑石/阿霉素（LDOX）為外殼，構(gòu)建核/殼水凝膠（LCgel-L/gel-LDOX）。治療早期，利用 LDH 介導(dǎo)的中度熱觸發(fā)外殼水凝膠解離熱響應(yīng)性釋放 LDOX，并進(jìn)一步在腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶向釋放阿霉素（DOX），基于 DOX 和光熱效應(yīng)（PTT）協(xié)同快速清除殘余的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)，基于 PTT 效應(yīng)抑制細(xì)菌增殖，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。治療中后期，伴隨著外殼的解離，內(nèi)核液晶水凝膠充分暴露，并基于其液晶織構(gòu)以及 LDH 介導(dǎo)的溫和熱和離子效應(yīng)協(xié)同發(fā)揮促成骨活性，實(shí)現(xiàn)“時(shí)序調(diào)控”性治療骨肉瘤相關(guān)骨缺損（圖 1）。 


圖1 核/殼水凝膠的設(shè)計(jì)思路與多重生物活性 


  該團(tuán)隊(duì)利用具有近紅外光（NIR）吸收特性的 LDH 負(fù)載化療藥物 DOX，制備的 LDOX 復(fù)合物具有 pH/NIR 雙重響應(yīng)性藥物釋放特性，在模擬腫瘤細(xì)胞內(nèi)酸性微環(huán)境（pH = 5.0）和 NIR 輻照下，DOX 早期快速釋放，以期發(fā)揮早期抗腫瘤活性（圖 2）。 


圖2 LDH 和 LDOX 的制備與理化性能


  為實(shí)現(xiàn)外殼溫敏水凝膠的熱響應(yīng)性交聯(lián)和解離，以及考慮到其作為模型化藥物載體的多重應(yīng)用潛力，系統(tǒng)探究了荷載 LDH 的溫敏水凝膠（gel-L）的熱響應(yīng)性能，并通過(guò)宏觀形態(tài)和微觀流變性能確定其含有的 GG 和 LDH 的最優(yōu)含量（圖3）。


圖3 外殼溫敏水凝膠的制備與理性表征 


  進(jìn)一步地，通過(guò)紫外光固化制備載 LDH 的內(nèi)核液晶水凝膠，所制備的 LCgel-L 具有類(lèi)骨有機(jī)基質(zhì)手性向列相液晶織構(gòu)，PTT 效應(yīng)產(chǎn)生溫和熱，且具有光熱穩(wěn)定性、適宜的粘彈性以及體外礦化能力，其具有的這些特性有利于協(xié)同發(fā)揮促成骨作用（圖 4）。 


圖4 內(nèi)核液晶水凝膠的制備與理性表征


  隨后，進(jìn)一步制備了核/殼水凝膠（LCgel-L/gel-L），該水凝膠在 37 ℃呈形態(tài)完整、輪廓清晰的圓柱狀形貌，在 50 ℃，其外殼 gel-L 形態(tài)坍塌，而內(nèi)核 LCgel-L 形態(tài)保持良好。外殼溫敏水凝膠中引入 DOX 后，在 37 ℃，水凝膠的外觀完整、形態(tài)穩(wěn)定，而在 50 ℃，其外殼 gel-LDOX 的暗紅色清晰輪廓幾乎消失，表現(xiàn)出無(wú)規(guī)形態(tài)，表明 DOX 的引入幾乎不影響核/殼水凝膠的熱響應(yīng)性高分子網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)和解離（圖 5）。


圖5 核/殼水凝膠的構(gòu)建與理化性能 


  體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，核/殼水凝膠基于 PTT 和 DOX 的協(xié)同作用可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，其介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞存活率僅為 20.63 ± 0.76%，而腫瘤細(xì)胞的凋亡/壞死率高達(dá) 85.08 ± 1.03%。另外，免疫熒光染色結(jié)果表明，DOX 能被腫瘤細(xì)胞有效攝取至細(xì)胞核，且細(xì)胞攝取存在時(shí)間依賴(lài)性（圖 6）。 


圖6 核/殼水凝膠的抗腫瘤活性研究 


  以 E.coli 和 S.aureus 為細(xì)菌模型，評(píng)估核/殼水凝膠的抑菌活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，經(jīng) NIR 輻照的核/殼水凝膠基于光熱刺激可有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和細(xì)菌生物膜形成（圖 7）。 


圖7 核/殼水凝膠的體外抗菌評(píng)估 


  體外成骨分化實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)核液晶水凝膠基于獨(dú)特的液晶織構(gòu)、引入的 LDH 及其介導(dǎo)的溫和熱和離子效應(yīng)可協(xié)同上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的堿性磷酸酶活性、礦化鈣結(jié)節(jié)水平以及成骨基因（Runx2, CoL-I, OCN）表達(dá)，表明其具有優(yōu)異的促成骨分化活性（圖 8）。該研究為“時(shí)序調(diào)控”性骨肉瘤治療相關(guān)骨修復(fù)材料的設(shè)計(jì)提供了新思路。 


圖8 內(nèi)核液晶水凝膠的促成骨分化研究 


  暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院羅丙紅教授和丁珊副教授為論文通訊作者，化學(xué)與材料學(xué)院 2021 級(jí)博士生李琳為論文第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和省科技計(jì)劃項(xiàng)目等的大力支持。 

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202402505

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（責(zé)任編輯：xu）
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