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西北大學(xué)范代娣教授、惠俊峰教授和鄭曉燕副教授團隊 AFM：雙離子輔助的輕度光熱的可注射水凝膠為骨肉瘤相關(guān)的骨缺損修復(fù)帶來的新曙光
2024-03-27  來源：高分子科技

  骨肉瘤是一種惡性骨腫瘤疾病，通常伴有溶骨破壞、局部腫脹疼痛、骨折、早期肺轉(zhuǎn)移等臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。目前骨肉瘤的主要治療策略包括保肢手術(shù)（骨肉瘤切除術(shù)）聯(lián)合術(shù)后化療和放療。然而，手術(shù)切除的有效性受到腫瘤組織切除不完全的限制，殘留腫瘤細胞的存在可導(dǎo)致骨肉瘤復(fù)發(fā)。術(shù)后化療和放療會引起脫發(fā)、免疫力下降、嘔吐等不良反應(yīng)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。此外，骨肉瘤的侵襲性很強，往往會導(dǎo)致嚴重的骨缺損，難以自我修復(fù)，導(dǎo)致患者行動不便甚至殘疾。因此，不損害免疫系統(tǒng)的前提下，迫切需要設(shè)計和開發(fā)有效的治療策略，以滿足腫瘤消除和骨缺損修復(fù)的雙重需求。



  為解決上述問題，西北大學(xué)博士研究生姚嘉欣等制備了一種具有輕度光熱效應(yīng)和離子釋放活性的可注射水凝膠系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以殺死骨肉瘤手術(shù)后殘留的腫瘤細胞并促進新骨的形成（圖1）。該可注射水凝膠系統(tǒng)由Se和Mg共摻雜的羥基磷灰石（Se15%/Mg30%-HAp）納米棒（圖2b）、聚多巴胺包被的CaO2納米球（CaO2-PDA NSs）、酰肼鍵接枝的絲膠蛋白（Ser-ADH）和氧化硫酸軟骨素（OCS）組成。它們通過動態(tài)席夫堿交聯(lián)和聚合物-納米顆粒相互作用，形成具有剪切稀化和動態(tài)交聯(lián)重建特性的SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)。 


圖1. SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)抗腫瘤和促骨缺損修復(fù)的機理圖


圖2. Sex/Mgy-HAp納米棒的TEM圖（通過細胞毒性實驗對這些納米棒進行篩選，選擇出Se15%/Mg30%-HAp納米棒用于后續(xù)理化性質(zhì)表征和生物學(xué)功效實驗）。


  SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)中的CaO2-PDA NSs具有輕度光熱轉(zhuǎn)換（41-45°C）功能，通過每天僅10分鐘的近紅外光照射，將光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而產(chǎn)生顯著的抗腫瘤活性，實現(xiàn)腫瘤細胞快速消融的療效，同時可避免對腫瘤周圍正常組織和皮膚造成熱損傷（圖3）。在非輻照期，該可注射水凝膠系統(tǒng)中的Se15%/Mg30%-HAp緩慢釋放的SeO32?能有效抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。另外，從CaO2-PDA NSs釋放的O2可以調(diào)節(jié)腫瘤的缺氧微環(huán)境，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制，并增加腫瘤細胞對輕度光熱和SeO32?化療協(xié)同療法的敏感性，進一步增強可注射水凝膠系統(tǒng)的抗腫瘤療效。 


圖3. SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)的輕度PTT的功效表征


  從骨肉瘤細胞實驗證實，該可注射水凝膠系統(tǒng)可以通過具有快速特點的輕度PTT，在短時間內(nèi)強烈的殺死腫瘤細胞；通過具有時間依賴性釋放特點的SeO32?化療，利用長期的離子釋放，穩(wěn)定、持續(xù)的殺死腫瘤細胞(圖4)。該SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)在治療裸鼠腋下荷瘤（骨肉瘤）18天后，實現(xiàn)了100%的腫瘤根除率（圖5）。 


圖4. SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)抗腫瘤療效的細胞實驗驗證


圖5. SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)抗腫瘤療效的動物實驗驗證


  最后，針對骨肉瘤消除后，大面積骨缺損難以自行修復(fù)的問題。該SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)中，由于水凝膠的降解行為與骨修復(fù)周期相匹配，包括水凝膠骨架降解產(chǎn)物對促進間充質(zhì)干細胞增殖的營養(yǎng)支持，以及無機納米粒子中釋放的Ca2+、Mg2+和PO43-對促進成骨分化的正向調(diào)節(jié)作用。該可注射水凝膠系統(tǒng)顯示出優(yōu)異的骨缺損修復(fù)功效(圖6)。 


圖6. SOH1(CP)1可注射水凝膠系統(tǒng)的骨缺損修復(fù)療效驗證


  這種有機-無機復(fù)合可注射水凝膠體系，既具有高的抗骨肉瘤效果，又有較強的骨修復(fù)促進功效，為解決現(xiàn)有骨肉瘤相關(guān)骨缺損修復(fù)治療策略下“手術(shù)切除不完全、易復(fù)發(fā)”和“強腫瘤侵襲引起的骨缺損難修復(fù)”問題提供了一種新穎的工具。這種雙離子輔助的輕度光熱療法為骨肉瘤的術(shù)后治療提供了新的策略。


  該研究成果以“An injectable hydrogel system with mild photothermal effectscombined with ion release for osteosarcoma-related bone defect repair”為題在線發(fā)表于Wiley材料領(lǐng)域頂級期刊《Advanced Functional Materials》上。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202315217

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