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四川大學(xué)梁坤能、鄧怡 Nano Today：葡萄糖門控的聚醚醚酮植入體用于“酶促氣體療法”促進(jìn)糖尿病感染的骨結(jié)合
2024-11-06  來源：高分子科技

  糖尿病是一種全球廣泛發(fā)生的內(nèi)分泌疾病，到2045年全球預(yù)計(jì)將有6.93億人受到糖尿病的影響。對(duì)于糖尿病患者來說，骨骼并發(fā)癥和感染問題尤為嚴(yán)重。高血糖環(huán)境會(huì)加速成骨細(xì)胞的凋亡，抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化。同時(shí)，細(xì)菌在高糖環(huán)境下容易快速繁殖，使得糖尿病患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染并且遷延不愈。這些因素都嚴(yán)重影響了植入體周圍骨組織的愈合，不僅嚴(yán)重增加了患者的痛苦，還增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)的抗感染策略主要依賴抗生素，但長(zhǎng)期使用會(huì)加速耐藥菌的產(chǎn)生。而氣體療法作為一種新興的"綠色"治療策略，因其具有很小的副作用而受到越來越多的關(guān)注。雖然一氧化碳(CO)被常報(bào)道用于氣體治療，但其按需釋放仍難以實(shí)現(xiàn)，抗菌機(jī)制仍不明確；诖，該研究首次提出了一種葡萄糖門控的“酶促氣體療法”策略用于治療糖尿病感染性骨缺損。


  在本項(xiàng)研究中，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院梁坤能副教授聯(lián)合四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院鄧怡研究員團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種高分子醫(yī)用植入材料，它包含聚醚醚酮（PEEK）、葡萄糖氧化酶（GOx）和羰基錳（MnCO），可以通過“酶促氣體療法”來增強(qiáng)糖尿病感染狀態(tài)下的骨結(jié)合（圖1）。通過對(duì)PEEK材料磺化后，使用聚多巴胺(PDA)進(jìn)行表面修飾；GOx作為葡萄糖響應(yīng)門控，可以響應(yīng)高血糖環(huán)境從而分解葡萄糖并釋放過氧化氫；通過MnCO的類芬頓反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)CO氣體和錳離子的原位釋放。


圖1：植入體材料的制備流程及其作用機(jī)制示意圖。


圖2：材料表征結(jié)果。


  研究團(tuán)隊(duì)采用掃描電鏡和元素分析等方法證實(shí)了各個(gè)組分的成功負(fù)載。接觸角測(cè)試表明，隨著有機(jī)化合物的添加，植入體表面的接觸角逐漸減小，良好的親水性有利于細(xì)胞粘附和骨結(jié)合（圖2）。


圖3：植入體材料體外抗菌性能


圖4：植入體材料抗菌機(jī)制研究


  體外實(shí)驗(yàn)證明材料對(duì)浮游細(xì)菌和生物膜均有具有良好的抗菌效果。深入探究了材料的抗菌機(jī)制發(fā)現(xiàn)，一氧化碳能夠與細(xì)菌呼吸鏈中的細(xì)胞色素bo3特異性結(jié)合。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，這種結(jié)合顯著影響了細(xì)菌的能量代謝，導(dǎo)致氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)等關(guān)鍵代謝通路的下調(diào)。同時(shí)，通過膜電位、脂質(zhì)過氧化和ATP水平的檢測(cè)，證實(shí)了一氧化碳通過干擾呼吸鏈影響細(xì)菌代謝的作用機(jī)制（圖3、圖4）。


圖5：植入體的體內(nèi)抗菌抗炎效果評(píng)價(jià)


  植入體材料在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗菌能力。通過菌落計(jì)數(shù)和活體熒光成像等方法，證實(shí)了其在體內(nèi)的抗菌效果。通過炎癥因子的免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，該材料能夠有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，降低炎癥反應(yīng)，從而為骨結(jié)合創(chuàng)造有利的微環(huán)境（圖5）。


圖6：植入體促進(jìn)骨結(jié)合的組織病理學(xué)分析


  最后，通過建立大鼠糖尿病感染性骨缺損模型，對(duì)材料促進(jìn)骨結(jié)合能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。免疫熒光和免疫組化染色顯示，Runx2、OCN和OPN等成骨標(biāo)志物的表達(dá)顯著上調(diào)。這些結(jié)果充分證實(shí)了這種植入體在治療糖尿病感染性骨缺損方面的巨大潛力（圖6）。


  該工作以題目為"Glucose-gated Nanocoating Endowing Polyetheretherketone Implants for Enzymatic Gas Therapy to Boost Infectious Diabetic Osseointegration"發(fā)表于Nano Today。文章第一作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院碩士研究生李家赫和華西口腔醫(yī)院東區(qū)門診部范夢(mèng)琳博士，通訊作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院梁坤能副教授和四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院鄧怡研究員。特別感謝四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院李繼遙教授和程磊教授的指導(dǎo)。本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省科技廳項(xiàng)目、中國(guó)博士后科學(xué)基金、四川大學(xué)研究項(xiàng)目和華西口腔醫(yī)院項(xiàng)目的資金支持。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102541

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（責(zé)任編輯：xu）
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