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浙江大學(xué)周民/徐峰團(tuán)隊(duì)《ACS Nano》:基于錳增強(qiáng)細(xì)菌銅死亡的粘液滲透性局部遞送策略用于細(xì)菌性肺炎治療
2024-11-15  來(lái)源:高分子科技

  細(xì)菌性肺炎是具有高發(fā)病率和高死亡率的全球性傳染病之一。考慮到細(xì)菌生物膜的抗生素濫用和耐藥性,各種金屬基抗菌材料被開(kāi)發(fā)出來(lái)。然而,由于肺部的高氧環(huán)境,一些需氧感染菌對(duì)氧氣和ROS具有較高的耐受性,大多數(shù)以ROS為主要抗菌機(jī)制的金屬基材料可能無(wú)法達(dá)到良好的治療效果。


  近日,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/愛(ài)丁堡聯(lián)合學(xué)院周民教授團(tuán)隊(duì),在基于細(xì)菌銅死亡的抗感染應(yīng)用上取得新進(jìn)展,在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊ACS Nano期刊發(fā)表了題為:A mucous permeable local delivery strategy based on manganese-enhanced bacterial cuproptosis-like death for the bacterial pneumonia treatment的研究論文。該研究工作開(kāi)發(fā)了一種基于錳協(xié)同細(xì)菌銅死亡的原位給藥策略,利用銅錳復(fù)合納米顆粒,通過(guò)多角度多途徑增強(qiáng)細(xì)菌銅死亡,在小鼠肺炎模型上取得了良好的治療效果。 


  銅是一種歷史悠久的抗菌材料,最近發(fā)現(xiàn)其在生物膜內(nèi)積累后,通過(guò)與三羧酸(TCA)循環(huán)中的組分相互作用,可引發(fā)銅死亡。銅死亡與細(xì)胞呼吸有關(guān),其中依賴有氧呼吸的細(xì)胞對(duì)銅誘導(dǎo)的死亡更敏感,顯示出在肺部有氧感染治療中的潛在應(yīng)用。然而,銅死亡在細(xì)菌感染相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用受到限制,首先是谷胱甘肽的保護(hù)作用,谷胱甘肽可以與銅相互作用,從而阻礙銅與蛋白質(zhì)的相互作用。另一個(gè)關(guān)鍵因素是銅離子的濃度,考慮到銅離子的毒性,直接靜脈注射大劑量的銅制劑可導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性作用。 



  綜上,受銅死亡對(duì)需氧呼吸細(xì)胞敏感性的啟發(fā),本文設(shè)計(jì)了一種銅復(fù)合抗菌納米顆粒,發(fā)現(xiàn)它可以有效誘導(dǎo)肺部需氧細(xì)菌的銅死亡。為了解決銅死亡在體內(nèi)應(yīng)用的挑戰(zhàn),通過(guò)協(xié)同二氧化錳納米?梢杂行木哂斜Wo(hù)作用的還原型谷胱甘肽,并通過(guò)增強(qiáng)免疫來(lái)協(xié)助抗菌作用。細(xì)菌銅死亡還需要大量的銅離子。為了滿足這一需求,他們通過(guò)局部給藥,將正電親水性修飾的復(fù)合納米顆粒直接輸送到肺部并進(jìn)一步穿透肺粘液層,此外,銅離子在感染部位的酸性環(huán)境中可以進(jìn)一步迅速釋放,從而與錳協(xié)同進(jìn)一步破壞細(xì)菌生物膜。這種給藥系統(tǒng)可以有效治療由需氧細(xì)菌引起的肺炎,并避免大劑量銅可能引起的全身毒性。


  浙江大學(xué)博士生華詩(shī)遠(yuǎn)、胡惠群是論文的第一作者和共同第一作者,浙江大學(xué)愛(ài)丁堡聯(lián)合學(xué)院周民教授,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院徐峰教授為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等基金項(xiàng)目的大力支持。


  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c09695

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