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  心肌梗塞（myocardial infarction，MI）與冠狀動脈阻塞密切相關(guān)，可導致嚴重的下游心肌細胞死亡，是誘發(fā)心臟病與中風的最主要原因，嚴重威脅人類健康。小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）可用于有效治療MI相關(guān)的心衰疾病，然而，如何高效、可持續(xù)地將miRNA傳遞到心肌中，以實現(xiàn)功能改善及刺激內(nèi)源性心肌修復是當前miRNA療法所面臨的關(guān)鍵問題。例如miR-199a，其在心肌細胞的分裂增至過程中具有促進作用，但之前報道的基于腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus，AAV）的基因轉(zhuǎn)染方法具有病毒免疫反應(yīng)風險。因此，開發(fā)新型的相對安全的非病毒 （Non-virus）轉(zhuǎn)染方法引起了研究人員的廣泛興趣。

  近日，斯坦福大學心血管研究中心的楊華嘯博士與南方科技大學生物醫(yī)學工程系的李凱副教授/研究員合作建立了一種新型miRNA體內(nèi)遞送系統(tǒng)（microRNA nanoparticle，miNP），即采用聚合物納米顆粒攜帶miRNA在剪切稀化的可注射水凝膠中進行局部miRNA遞送，此遞送系統(tǒng)穩(wěn)定性高、毒性較低且顯著地提高了miRNA在干細胞來源的心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞中的轉(zhuǎn)染效率。本研究報道的miRNA體內(nèi)遞送系統(tǒng)具備以下顯著特征：1）miNP具有長達半年到一年的保存期限，可耐受反復凍融且保持穩(wěn)定的粒子尺寸分布和完整的miRNA釋放；2）miNP利用穿膜肽顯著提高了miRNA在干細胞來源的心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞中的轉(zhuǎn)染效率。3）借助高分子材料的優(yōu)秀生物相容性，miNP的細胞毒性顯著低于脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑（Lipofectamine RNAiMax）。

  為了有效地將miNP輸送至心臟，同時控制釋放miRNA進入心肌細胞，楊華嘯博士和李凱教授通過與斯坦福材料學院的Sarah Heilshorn教授合作，利用可注射、可降解、高生物相容性的多肽水凝膠（ELP-HA）為載體，成功地將miNP注射到心臟梗死部位，解決了這一難題。通過動物實驗，他們發(fā)現(xiàn)miNP可停留在心臟長達1個月，并且治療組大鼠的射血指數(shù)（ejection fraction，EF）從45% 提高到64%，梗死面積也縮小了一半，更有趣的是在梗死過渡區(qū)域（border zone）發(fā)現(xiàn)了大量新生的血管組織。為進一步驗證體內(nèi)實驗的結(jié)果，他們利用胚胎干細胞誘導的心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞以及原代人心臟成纖維細胞進行了大量的體外疾病模擬實驗。結(jié)果證明無論在常氧或是缺氧環(huán)境中，miNP均可有效刺激心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞的分裂及繁殖，細胞周期也進入到G1/S 和 S/M 期，可促進血管生成，且不會誘導進一步的成纖維細胞繁殖和組織纖維化。

  同期，意大利國際遺傳工程與生物技術(shù)中心的Giacca課題組近期也進行了大動物（豬）試驗，他們發(fā)現(xiàn)miR-199a在豬身上也有非常明顯的再生效果，然而由于腺病毒轉(zhuǎn)染法不能可控地修復心臟組織，從而造成心跳紊亂，具有致死性。因此他們最后建議，盡管基因療法能夠?qū)崿F(xiàn)明顯的心臟再生，但進一步優(yōu)化給藥方式和給藥劑量才能最終實現(xiàn)基于基因治療的心臟再生，而本研究所設(shè)計的基于高分子納米微粒的miRNA傳輸系統(tǒng)便提供了一種高效、安全的心肌梗死基因治療方案，具有解決此問題的潛力，為進一步臨床試驗提供了基礎(chǔ)。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b03343