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  人體器官芯片是一種可模擬人體器官功能及組織微環(huán)境的體外模型。它能夠縮短藥物研發(fā)時間和成本、提升新藥研發(fā)效率，是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引領(lǐng)未來新藥發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)診療范式的變革性前沿技術(shù)。為了模擬器官芯片系統(tǒng)中的生理微環(huán)境，需要生理相關(guān)參數(shù)來精確評估藥物代謝。氧氣含量是維持細(xì)胞或組織功能并調(diào)節(jié)其行為的關(guān)鍵參數(shù)。細(xì)胞和組織功能極易受微環(huán)境氧含量的影響。目前的器官芯片平臺除了常規(guī)缺氧培養(yǎng)箱中的生理氧合或環(huán)境氧濃度外，還補充了標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基，其氧含量約為21%，高于幾乎所有生理所需的氧含量。并且，每個組織中的生理氧氣水平各不相同，范圍從 0.5% 到 13%。而這些傳統(tǒng)方法都無法同時為不同微組織提供生理所需且具有差異性氧含量的微環(huán)境。

  基于此，哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授團隊開發(fā)了一個閉環(huán)模塊化多器官芯片系統(tǒng)。該系統(tǒng)不僅可以實時監(jiān)測流動培養(yǎng)基的氧含量，而且能夠獨立且同時將單一微組織器官芯片中的氧含量嚴(yán)格控制在 4-20% 的范圍內(nèi)。此外，基于該系統(tǒng)進(jìn)行藥物研究表明，氧含量會分別影響并聯(lián)的肝臟芯片、腎臟芯片和血管芯片的藥物代謝。該研究預(yù)計可以顯著拓寬多器官芯片在疾病建模和藥物篩選中的應(yīng)用。該工作以“A Closed-Loop Modular Multi-Organ-on-Chips Platform for Self-Sustaining and Tightly Controlled Oxygenation”為題，發(fā)表在 Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上。該論文的第一作者是Nan Jiang（姜楠，現(xiàn)四川大學(xué)教授）、Guoliang Ying (應(yīng)國量，現(xiàn)四川大學(xué)副研究員）、Yixia Yin（殷義霞）、Jie Guo（郭潔），哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授是通訊作者。

研究背景及意義

  體外維持人體組織和器官的代謝活動和功能行為對于藥物研究至關(guān)重要。傳統(tǒng)的2D或3D細(xì)胞培養(yǎng)能夠保存細(xì)胞體外活性。然而與動態(tài)細(xì)胞培養(yǎng)不同，靜態(tài)細(xì)胞培養(yǎng)通常無法持續(xù)供應(yīng)新鮮培養(yǎng)基，并且難以準(zhǔn)確再現(xiàn)體內(nèi)微環(huán)境的生理條件。器官芯片技術(shù)實現(xiàn)了體外模擬人體生理或疾病的 3D 器官結(jié)構(gòu)和功能。它能夠結(jié)合微流控技術(shù)實現(xiàn)多個3D 微尺度器官相互作用及藥物篩選的研究。因此，器官芯片系統(tǒng)已被廣泛采用作為一類強大的藥物開發(fā)和治療篩選體外模型。

  氧含量對器官或組織生理和代謝至關(guān)重要，因為它是維持細(xì)胞基本功能所必備條件之一。眾所周知，典型的體外細(xì)胞培養(yǎng)是在 21% 的氧氣含量條件下進(jìn)行的，而細(xì)胞在體內(nèi)經(jīng)歷的氧氣水平幾乎遠(yuǎn)低于 21% 或 160 mmHg。事實上，持續(xù)暴露于高氧含量的微環(huán)境會影響細(xì)胞或組織的代謝。缺氧條件對微組織代謝、生理途徑和組織重塑也有重大影響，可能會抑制或阻止體外組織細(xì)胞的增殖和生長，并且不足以維持呼吸速率，細(xì)胞可能會從糖酵解中獲取更多能量。因此，在體外實現(xiàn)與體內(nèi)微環(huán)境相關(guān)的氧含量控制非常重要。

  人體內(nèi)生理氧含量因器官而異，例如動脈血中 10-13%，腦中 0.5-7%，軟骨中 1%，肝臟中 10-13%，腎臟中 4-6% 等。因此，在多器官芯片系統(tǒng)中為不同器官創(chuàng)造不同氧含量的微環(huán)境應(yīng)當(dāng)考慮這一關(guān)鍵問題。此外，由于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和活性氧攻擊酶和核酸，氧氣調(diào)控對于組織/器官的藥物代謝至關(guān)重要。所以，在體外微組織藥物毒性中也應(yīng)考慮氧氣控制。為了實現(xiàn)器官芯片中不同氧含量的控制，傳統(tǒng)方法是將器官芯片在低氧培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)。盡管這種方法能夠使器官芯片穩(wěn)定維持在任意氧含量的環(huán)境中，但是由于使用的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中的氧含量無法實現(xiàn)自動控制，所以該方法受限于芯片中需要進(jìn)行多個組織和器官的培養(yǎng)。

  在微流控芯片中直接降低氧氣含量是近年來器官芯片研究的一個熱點方向。然而，同時將降低和升高氧氣含量的裝置結(jié)合起來，以自我維持的方式精確控制器官芯片微環(huán)境中的氧含量的報道較少。另外，目前大多數(shù)降氧和升氧裝置用于半開放或開放式的細(xì)胞培養(yǎng)，而沒有通過循環(huán)流動模擬體內(nèi)微環(huán)境。并且，常用的器官芯片平臺基于聚二甲基硅氧烷材料，這也增加了外部氧氣擴散的難度。因此，有必要在封閉的微循環(huán)系統(tǒng)中開發(fā)一個控制氧氣的（多）器官芯片平臺，以重現(xiàn)組織和器官微環(huán)境和相關(guān)藥物研究。

研究思路和設(shè)計

圖1.自動化閉環(huán)多器官芯片平臺的構(gòu)建及其用于氧控制和實時監(jiān)測的研究。

研究結(jié)果和分析

  該工作分別研究了每個模塊化微流控芯片的設(shè)計和性能，進(jìn)一步測試和分析了自動控制系統(tǒng)。通過連續(xù)監(jiān)測實時系統(tǒng)中不同部位的氧含量，并動態(tài)調(diào)整以適應(yīng)每個模塊化微流控芯片的需求。該工作分別對并聯(lián)的肝臟、腎臟和血管微組織在不同氧氣水平下進(jìn)行的藥物反應(yīng)進(jìn)行獨立評估。

模塊化氧實時監(jiān)測芯片的構(gòu)建和性能研究

圖2. 微型顯微光學(xué)氧傳感器的構(gòu)建及氧實時監(jiān)測性能的研究。

模塊化降氧芯片和混合芯片的研究

圖3. 降氧芯片和混合芯片模塊的構(gòu)建和性能研究。

動態(tài)升氧芯片的研究

圖4. 升氧芯片和混合芯片的構(gòu)建和性能研究。

微組織器官芯片的構(gòu)建

圖 5. 概念驗證單個微組織芯片平臺的設(shè)計。

圖6. 在他們的閉環(huán)多器官芯片平臺中評估氧氣對藥物毒性的影響。

  綜上所述，本研究開發(fā)了一種自動化閉環(huán)多器官芯片系統(tǒng)。該系統(tǒng)采用熱塑性微流控芯片的模塊化設(shè)計，以確保密閉循環(huán)的微環(huán)境，從而獨立控制和監(jiān)測溶解氧含量。所有氧氣控制和監(jiān)測均以實時和自動控制的方式進(jìn)行，允許在多器官芯片中對藥物引起的組織或器官反應(yīng)進(jìn)行自我維持研究。研究結(jié)果表明，該系統(tǒng)能夠在循環(huán)流動的培養(yǎng)基中獨立提供更符合體內(nèi)生理環(huán)境的氧含量，從而可以研究生理微環(huán)境中藥物篩選研究。

  文章信息：

  Jiang N, Ying G, Yin Y, Guo J, Lozada J, Valdivia Padilla A, Gómez A, Gomes de Melo BA, Lugo Mestre F, Gansevoort M, Palumbo M, Calá N, Garciamendez-Mijares CE, Kim G-A, Takayama S, Gerhard-Herman MD,Zhang YS*. A Closed-Loop Modular Multi-Organ-on-Chips Platform for Self-Sustaining and Tightly Controlled Oxygenation. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2024, in press.

  https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2413684121