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  癌癥是目前世界上造成人類死亡的主要原因之一，當前化療依然是癌癥治療的主要方法。傳統的單藥化療選擇性差、效率低，對正常細胞也會造成損傷，而且會造成細胞的耐藥性。為了克服上述缺點，多藥化療的手段經常被采用。常規(guī)的多藥化療僅涉及多種游離藥物，由于這些游離藥物給藥時間不同，具有交叉耐藥性和毒性，細胞攝取量降低，外排增加，因此也會導致治療失敗。因此，在選擇多藥化療時，應該采用針對不同的機制起作用的藥物，這樣可以降低總的耐藥性并根除腫瘤。近來，大家集中于研究腫瘤細胞特異性表達的生長因子通路和腫瘤細胞DNA損傷信號通路之間的關系，這樣可以篩選出以不同機制抗腫瘤的兩種藥物-即表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑與化療藥物聯用，以達到更好的治療效果，同時減小副作用。作為最早研究的生長因子之一，表皮生長因子（EGF）可以與細胞表面EGF受體（EGFR，具有酪氨酸激酶（TK）活性）結合，促進細胞有絲分裂。許多腫瘤中存在很高的EGFR表達，包括頭頸部鱗狀細胞癌，神經膠質瘤，結腸癌，胰腺癌，非小細胞肺癌，乳腺癌，腎癌，卵巢癌和膀胱癌，等等。因此，通過靶向EGFR來抑制細胞內TK活性的小分子已被用于抗腫瘤治療。厄洛替尼（Erl）是一種被FDA批準的EGFR抑制劑。研究發(fā)現，用Erl預處理腫瘤細胞可顯著協同DNA損傷劑-鹽酸阿霉素（Dox）的凋亡反應。這是因為，在大多數細胞中，Dox引起DNA損傷主要通過caspase-9介導的細胞凋亡，并最終激活caspase-3導致細胞死亡。然而，當Erl在Dox至少4個小時之前處理細胞時，caspase-8通路會被激活，并且caspase-8也激活caspase-3，導致更多的細胞凋亡。另外，研究發(fā)現，當Erl與Dox的給藥時間間隔為6小時時，可以實現最大化的聯合化療的協同效應。但是，不同“游離”藥物具有不同的藥代動力學參數，這就限制了它們作為體內化療藥物的充分使用。盡管科學家們設計了各種藥物遞送系統以實現Erl/Dox的協同效應，然而，在這些藥物遞送體系中，Er1和Dox的釋放順序是不可控制的，或這兩種藥物的時間間隔控制是不精確的，這顯著降低了它們的協同治療功效。因此，內源性刺激（比如腫瘤微環(huán)境的酸性，還原性等）和外源性刺激（溫度，光照，磁場等）應該予以考慮，以精確控制釋放Erl和Dox，提高針對高EGFR表達的癌癥的治療效果。

  中國科學院長春應用化學研究所張海元研究員課題組設計了基于功能性Au納米籠的Erl和Dox順序釋放的藥物遞送體系，以達到與光熱治療的協同治療。因為Au納米籠（Au NCs）的多孔壁，中空內腔結構可以用來裝載各種藥物，而其近紅外區(qū)可調節(jié)的LSPR性質可以使其在對應的波長激發(fā)下，將吸收的光轉化為熱，達到光熱治療或光控制釋放藥物的效果。作者合成了LSPR位于808 nm的Au納米籠，在其表面包裹了不同的聚合物殼層，pH響應的聚丙烯酸（pA）殼層和熱響應的聚（N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺）（pN）殼層，分別記為pAAu和pNAu。然后，在不同的納米載體里分別裝載不同的藥物，Erl和Dox，分別記為pAAu-Erl和pNAu-Dox。對于pAAu，在pH降低時，PAA部分質子化，導致聚合物殼層膨脹松散，釋放出Erl。對于pNAu，Au納米籠被808 nm NIR激光照射后，光會被Au納米籠吸收并轉換為熱，使Au納米籠表面溫度升高，使聚合物鏈收縮，從而暴露出Au納米籠的孔隙，釋放出Dox，達到化療與光熱治療的聯合治療。當光照結束后，聚合物鏈恢復到伸展構型，終止釋放。作者把pAAu-Erl和pNAu-Dox通過靜脈注射同時注入小鼠體內，由于腫瘤區(qū)血管滲漏比較嚴重、血管結構完整性差，納米粒子可以通過增強的滲透和滯留作用（EPR）富集在腫瘤組織。pAAu-Erl在腫瘤酸性微環(huán)境（pH=5.5）條件下釋放出Erl。在6小時后，利用NIR光照射腫瘤組織，則可以釋放Dox。同時，為了驗證Erl對EGFR的特異性，作者在不同的腫瘤細胞細胞中評估Erl和Dox的協同效應：具有高EGFR表達的人鱗狀癌細胞（A431細胞）和低EGFR表達的人乳腺癌細胞（MCF-7細胞）。結果表明，與單獨的Erl或Dox治療或兩種游離藥物的組合相比，本文設計的這種方法對MCF-7和A431腫瘤細胞均具有很強的殺傷，而且對A431細胞的殺傷比MCF-7細胞更強，這意味著高EGFR表達可能導致細胞對Dox的敏感性增加，最終導致更嚴重的細胞死亡。

  該設計能夠實現獨立地控制釋放兩種藥物，可以精確的控制兩種藥物之間的時間間隔，并與光熱治療聯合使用，實現化學光療法的最優(yōu)化。同時，也為聯合治療提供了一種新策略。

  以上成果發(fā)表在Biomaterials (Biomaterials 2019)上。中國科學院長春應用化學研究所在讀博士生馮艷林為該論文的第一作者。這項工作主要得到了國家自然科學基金（21703232,21573216,21777152和21703016），中國科學院百人計劃，吉林省科技發(fā)展計劃（20160101304JC和20180520145JH），以及吉林省教育委員會“十三五”技術研究基金（JJKH20170543KJ）的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119327