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  手術(shù)仍是目前實體瘤治療的最常用的方法之一，創(chuàng)口感染和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是實體瘤手術(shù)治療面臨的兩大挑戰(zhàn)。新輔助治療和術(shù)后輔助治療在改善患者預(yù)后方面發(fā)揮重要作用。因此，開發(fā)新的高效的手術(shù)輔助治療策略克服以上難題，使患者的臨床獲益最大化是非常有意義的。納米技術(shù)和各種新材料的出現(xiàn)為開發(fā)外科輔助聯(lián)合治療新策略提供更多可能。例如，光熱療法(PTT)被認(rèn)為是一種有效的腫瘤治療方法。高效的PTT通常需要具有高光熱轉(zhuǎn)化率和良好生物相容性的光熱劑(PTAs)。此外，響應(yīng)性釋放載藥平臺可以實現(xiàn)藥物按需控釋，也是一種很有前景的手術(shù)輔助聯(lián)合治療策略。在PTT納米材料的和藥物遞送平臺中，二維單元素材料（2D Xenes）(如石墨烯、黑磷、銻烯等) 由于其獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，被認(rèn)為是PTAs的理想材料之一；其獨特的易修飾、易代謝、易降解的特性有利于多功能設(shè)計、生產(chǎn)和潛在的臨床轉(zhuǎn)化。此外，具有超高表面體積比的納米片(NS) 2D Xenes可以實現(xiàn)高載藥性能，無需進(jìn)一步修飾就具有PTT和藥物負(fù)載兩種功能。

  此前已證實鍺烯量子點(Ge QDs)是一種高效的光熱抗腫瘤納米材料（Angew Chem Int Ed Engl. 2019, 58(38):13405-13410）。值得一提的是，鍺作為人體微量元素，在人體健康和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用，具有良好的生物相容性和潛在的醫(yī)學(xué)價值。據(jù)估計，每天從食物中攝取的鍺元素大約為367-3700毫克，而鍺化合物作為膳食補充劑有很長一段歷史(每天的劑量高達(dá)1克)。一些以鍺為主要成分的藥物也被批準(zhǔn)用于治療不同的疾病，如腫瘤和關(guān)節(jié)炎。因此，這些獨特的優(yōu)勢凸顯了開發(fā)基于2D Ge納米藥物的生物安全性和潛在的醫(yī)用價值。但是，目前除了先前對2D Ge的PTT應(yīng)用研究外，鮮有其他醫(yī)學(xué)應(yīng)用的報道。2D Ge納米藥物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用尚待深入挖掘。

  近日，杭州師范大學(xué)藥學(xué)院謝恬教授團(tuán)隊與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院姬曉元研究員、陶偉教授團(tuán)隊合作聚焦腫瘤手術(shù)治療中面臨的復(fù)發(fā)和感染兩大挑戰(zhàn)，突破性發(fā)掘了二維鍺烯納米片（Ge NSs）在腫瘤手術(shù)輔助治療中的潛力，在《Cell》雜志姊妹刊《Matter》（細(xì)胞出版社材料方向頂級刊物）上發(fā)表了題為：“Germanene-Based Theranostic Materials for Surgical Adjuvant Treatment: Inhibiting Tumor Recurrence and Wound Infection”的文章。該研究報道了負(fù)載臨床常用化療藥（如阿霉素、欖香烯）的二維鍺烯納米片水凝膠創(chuàng)口涂層用于實體瘤手術(shù)輔助治療，發(fā)揮抑制腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)防創(chuàng)口感染的雙重作用。該文章同時被選為《Matter》雜志七月封面文章（https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30193-4），并受到韓國科學(xué)院院士Jong Seung Kim教授團(tuán)隊的專題推介和報道（https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30294-0）和《Matter》雜志社的官方置頂推薦閱讀（https://twitter.com/Matter_CP/status/1278344973402939392）。

韓國科學(xué)院院士Jong Seung Kim教授團(tuán)隊的專題推介和報道

《Matter》雜志社的官方置頂推薦

  這項研究中，作者首次提供了基于鍺烯納米薄片（Ge NSs）的實體腫瘤手術(shù)輔助治療系統(tǒng):(i)多模態(tài)成像引導(dǎo)下全身給藥發(fā)揮術(shù)前新輔助治療潛能，(ii)基于鍺烯的水凝膠實現(xiàn)術(shù)后原位治療腫瘤復(fù)發(fā)和抑制傷口感染。剝落的Ge納米片（NSs）表現(xiàn)出高載藥量，多響應(yīng)（pH和近紅外[NIR]敏感）化療藥物釋放行為，NIR觸發(fā)的深部腫瘤滲透性能，良好的生物相容性以及多模式成像引導(dǎo)的腫瘤新輔助治療的潛力。當(dāng)與水凝膠（由FDA批準(zhǔn)的瓊脂糖和殼聚糖組成）結(jié)合后，將含有載藥Ge的水凝膠涂在腫瘤術(shù)后傷口表面，通過NIR照射，發(fā)揮局部熱療和NIR觸發(fā)的化療藥物釋放的作用，一方面能夠快速殺滅殘留腫瘤細(xì)胞和細(xì)菌，另一方面持久抗腫瘤、抑菌并加速傷口愈合。

示意圖1. 2D Ge NSs作為藥物遞送平臺并與水凝膠結(jié)合用于腫瘤手術(shù)輔助治療：抑制腫瘤復(fù)發(fā)和傷口感染

  實驗結(jié)果方面，Ge NSs由Ge粉末通過簡便的自上而下的液相剝離法制備，進(jìn)一步用PEG修飾并負(fù)載抗腫瘤藥物。然后通過原子力顯微鏡（AFM）、透射電子顯微鏡（TEM）、X射線光電子能譜（XPS）、拉曼光譜進(jìn)行了表征。作者還驗證了材料的NIR以及pH響應(yīng)性釋放性能。結(jié)果顯示NIR照射后52小時（pH 5.0）， 化療藥物分子的累積釋放量急劇增加至97％。

圖1. 基于2D Ge的藥物遞送平臺的表征

  為了驗證在新輔助治療的應(yīng)用潛能，作者進(jìn)一步評估了藥物遞送平臺的體外和體內(nèi)特性。

  在不同細(xì)胞系和血細(xì)胞中，PEG @ Ge NSs 表現(xiàn)出良好生物相容性�；谏鲜鏊幬镝尫艑嶒灲Y(jié)果，在體外3D腫瘤細(xì)胞球模型中載藥PEG @ Ge NSs 被證實具有NIR觸發(fā)的深部腫瘤滲透性能：NIR處理后，從腫瘤球外部到內(nèi)部（核心），觀察到明顯的藥物熒光，并在定量結(jié)果中被進(jìn)一步證實。在體外抗腫瘤效果評估中，近紅外光照射的載藥PEG @ Ge NSs組比對照組表現(xiàn)出更顯著的抗腫瘤效果，相似的結(jié)果在活死染色實驗中被更加直觀的觀察到。此外，作者還就材料對線粒體膜電位的影響進(jìn)行了研究。

  在體內(nèi)評估實驗中，載藥PEG@Ge NSs具有更好的藥代動力學(xué)特征。然后，作者對載藥PEG@Ge NSs多模式成像（熒光成像，光熱成像，光聲成像）引導(dǎo)下治療的性能進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，靜脈注射4 h后，材料能夠在腫瘤部位積聚，在注射8 h時信號顯著增加，并與其他組織明顯區(qū)別。說明PEG@Ge NSs能夠通過血液循環(huán)實現(xiàn)在腫瘤組織中的分布，有利于系統(tǒng)性的腫瘤新輔助治療。此外，作者還進(jìn)一步驗證了PEG@Ge NSs良好的體內(nèi)生物相容性和生物安全性。

圖2. 基于Ge的藥物遞送平臺的體外特性

圖3. 基于Ge的藥物遞送平臺的體內(nèi)特性

  為了應(yīng)用于腫瘤術(shù)后局部輔助治療，作者將負(fù)載化療藥物的Ge NS與含有殼聚糖和低熔點瓊脂糖的水凝膠混合制成納米片載藥水凝膠平臺，并進(jìn)一步對凝膠的形貌，NIR刺激響應(yīng)的藥物釋放性能進(jìn)行了評估。為了進(jìn)一步評估納米片載藥水凝膠在術(shù)后輔助治療中對腫瘤復(fù)發(fā)的抑制作用，作者構(gòu)建了原位乳腺脂肪墊腫瘤模型，進(jìn)行術(shù)后輔助治療效果評估。結(jié)果顯示納米片載藥水凝膠在術(shù)后局部輔助治療中具有顯著抑制腫瘤復(fù)發(fā)作用。

圖4. 載藥Ge 水凝膠在術(shù)后輔助治療中抑制腫瘤復(fù)發(fā)

  考慮到傷口細(xì)菌感染是常見的術(shù)后并發(fā)癥之一，作者進(jìn)一步驗證了納米片載藥水凝膠的抗菌效果和加速傷口愈合的潛能。金黃色葡萄球菌（革蘭氏陽性）和大腸桿菌（革蘭氏陰性）被用來評估凝膠的光譜抗菌性。分為六組：G1，對照組；G2，hydrogel；G3，DOX @hydrogel；G4，Ge @hydrogel；G5，Ge @hydrogel+ NIR；和G6，Ge/DOX@hydrogel+ NIR。由于Ge的即時光熱殺滅作用與殼聚糖的長效抑菌作用極好的結(jié)合，因此G5和G6組表現(xiàn)出幾乎100％的殺菌抑菌作用。為了進(jìn)一步研究對體內(nèi)術(shù)后感染的抗菌作用，作者構(gòu)建了小鼠傷口感染模型，并觀察了不同處理組（G1-G6）的傷口閉合和細(xì)菌殘留情況。結(jié)果顯示，水凝膠治療組的創(chuàng)口明顯比對照組愈合更快：G5和G6的傷口在手術(shù)后12天內(nèi)幾乎完全愈合，而對照組的傷口面積仍約為原始傷口的16.7％±4.1％。在水凝膠處理組中發(fā)現(xiàn)更多的具有致密結(jié)構(gòu)的肉芽組織，而在對照組中觀察到更多的壞死組織和較少的肉芽組織。在G2-G6組中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌比G1組少得多：尤其由于Ge @hydroge出色的抗菌效果，在 G5和G6中基本檢測不到細(xì)菌。

圖5. Ge @hydrogel的顯著抗菌效果和加速的傷口愈合潛能

  總體來說，作者提供了基于Ge NSs的腫瘤手術(shù)輔助治療策略的原理證據(jù)。剝落的Ge NSs可以作為藥物遞送平臺進(jìn)行開發(fā)，與水凝膠結(jié)合使用時，可以涂敷在腫瘤切除術(shù)后的傷口表面上，發(fā)揮顯著的殘留腫瘤消除，抗菌以及促進(jìn)傷口愈合潛能。因此，本研究不僅首次將2D Ge應(yīng)用于實體腫瘤外科輔助治療，而且還可能鼓勵更多不同的基于2D Ge的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用在未來被深入研究。文章的第一作者是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院納米醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)博士生馮嬋，納米醫(yī)學(xué)中心的歐陽江博士對本研究也作出了重要貢獻(xiàn)。

  論文鏈接：https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30193-4