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  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫疾病。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國(guó)大陸地區(qū)，RA發(fā)病率約為0.42%，且以每年0.7%的速率快速增長(zhǎng)，是致殘和造成勞動(dòng)力喪失的主要原因之一。相關(guān)研究表明，巨噬細(xì)胞過(guò)度分泌的多種促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β等）和產(chǎn)生的大量活性氧（ROS）介導(dǎo)了破骨細(xì)胞的分化及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的分泌，從而導(dǎo)致軟骨的侵蝕和關(guān)節(jié)受損，并在RA病理的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用。如何實(shí)現(xiàn)炎癥部位大量ROS和促炎性細(xì)胞因子的有效清除，是RA精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要研究課題。目前用于RA治療的藥物主要有抗氧化類藥物（如姜黃素、維生素E和番茄紅素等）和抗炎藥物（如氨甲蝶呤、阿達(dá)木單抗和依那西普等）。然而，較強(qiáng)的毒副作用、較低的生物利用度和昂貴的成本限制了上述藥物的臨床應(yīng)用。生育酚琥珀酸酯（alpha-tocopheryl succinate, α-TOS）具有抗炎、抗氧化等作用，但由于水溶性差和生物利用度低限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。近年來(lái)α-TOS用于炎癥部位ROS的清除和促炎性細(xì)胞因子的抑制受到了研究者的廣泛關(guān)注，為炎癥疾病的抗氧化、抗炎治療提供了新的契機(jī)。

  近年來(lái)，構(gòu)建新型多功能納米體系用于增強(qiáng)RA治療受到了納米醫(yī)學(xué)研究者的廣泛關(guān)注。RA的抗氧化與抗炎治療研究主要以單一藥物治療或聯(lián)合用藥治療為主，但藥物的毒副作用和單一治療手段引起的治療效果受限導(dǎo)致RA的療效不盡如人意。因此，構(gòu)建新型多功能納米藥物用于RA的抗氧化/抗炎聯(lián)合治療有望為RA的臨床治療提供借鑒。其中，以小干擾RNA（Small interfering RNA, siRNA）介導(dǎo)的RNA干擾（RNA interference, RNAi）基因治療技術(shù)因其治療特異性強(qiáng)和毒副作用小而受到研究者的青睞�；蛑委煹膶�(shí)現(xiàn)依賴于安全、高效的基因傳遞載體，而傳統(tǒng)的病毒載體由于免疫原性和致癌性等問(wèn)題限制了其廣泛應(yīng)用。非病毒載體，由于其低毒性、低免疫原性和高基因裝載量等特點(diǎn)而備受關(guān)注。

  最近，史向陽(yáng)/沈明武教授課題組在抗氧化/抗炎聯(lián)合治療RA領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)以表面可多功能化定制修飾的聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子為基礎(chǔ)平臺(tái)，在其表面修飾1,3-丙烷磺酸內(nèi)酯（1, 3-PS）形成具有抗污性能的兩性離子，并通過(guò)酰胺鍵在其表面共價(jià)修飾聚乙二醇化的葉酸（FA-PEG-COOH）和聚乙二醇化的α-TOS（TOS-PEG-COOH），以獲得的功能化PAMAM樹狀大分子為模板，在其內(nèi)部包裹金納米顆粒進(jìn)而獲得功能化的樹狀大分子包裹的納米金顆粒（dendrimer-entrapped gold nanoparticles, Au DENPs）。將該Au DENPs作為載體負(fù)載治療性基因TNF-α siRNA實(shí)現(xiàn)了對(duì)RA的增強(qiáng)的化療/基因治療聯(lián)合治療。研究結(jié)果顯示：1, 3-PS的修飾賦予了納米載體優(yōu)良的抗污性能，實(shí)現(xiàn)了血清增強(qiáng)型基因轉(zhuǎn)染和TNF-α基因沉默；FA的修飾提高了納米載體對(duì)炎癥巨噬細(xì)胞的靶向特異性吞噬；構(gòu)建的α-TOS和TNF-α siRNA共傳遞體系既高效清除了ROS又聯(lián)合抑制了TNF-α細(xì)胞因子的表達(dá)（如圖1所示）。

圖1. Au DENPs/TNF-α siRNA復(fù)合物的制備及其對(duì)RA實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)型化療/基因聯(lián)合治療的示意圖。

  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，他們構(gòu)建了膠原誘導(dǎo)型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠模型，通過(guò)關(guān)節(jié)腔注射給藥，完成了RA的增強(qiáng)治療。治療結(jié)束后通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定、實(shí)時(shí)熒光定量PCR和蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)病灶部位的TNF-α細(xì)胞因子具有較強(qiáng)的聯(lián)合抑制效果。關(guān)節(jié)部位顯微CT（Micro-CT）成像和組織學(xué)切片染色分析表明，相對(duì)于單一治療組，化療/基因聯(lián)合治療組表現(xiàn)出更強(qiáng)的促炎性細(xì)胞因子的抑制和關(guān)節(jié)骨侵蝕的抑制作用。組織病理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明Au DENPs/TNF-α siRNA復(fù)合物不會(huì)對(duì)CIA小鼠的主要器官造成明顯損傷，毒副作用小。

  以上研究成果以（Targeted Combination of Antioxidative and Anti-Inflammatory Therapy of Rheumatoid Arthritis using Multifunctional Dendrimer-Entrapped Gold Nanoparticles as a Platform）為題，發(fā)表于國(guó)際著名期刊Small (DOI: 10.1002/smll.202005661)。東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院博士生李錦為第一作者，史向陽(yáng)教授與沈明武研究員為共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市科委政府間國(guó)際合作項(xiàng)目的資助。

  論文全文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202005661