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  中空介孔有機硅納米粒（HMONs）帶有內腔的空心結構為藥物包封提供了更大的空間，被廣泛認為是一種有良好前景的藥物載體，但負載的小分子治療藥物也很容易從HMONs中提早泄漏，導致藥物裝載率（DLC）顯著降低，并且在血液循環(huán)過程中容易釋放，對正常組織和細胞產(chǎn)生不必要的毒副作用。因此，急需開發(fā)出一種智能的孔道封堵策略，以防止藥物從HMONs介孔孔道泄漏，最大限度地提高其DLC。此外，孔道封堵物（“守門員”）最好具備成像功能，有利于腫瘤位置的定位和藥物釋放的監(jiān)測。

  鑒于此，南方醫(yī)科大學沈折玉教授、新加坡國立大學陳小元教授、中國科學院寧波材料技術與工程研究所吳愛國研究員和中國藥科大學范文培教授率先使用具有磁共振成像(MRI)功能的核/殼Fe₃O₄/Gd₂O₃復核納米粒(FG)作為“守門員”來封堵粒徑小于50 nm HMONs的孔道，以優(yōu)化藥物遞送和腫瘤特異性藥物釋放。在將化療藥物阿霉素（DOX）充分封裝到HMONs的腔內后，將FG通過靜電和氫鍵作用穩(wěn)定錨定在孔壁上，并在HMONs表面偶聯(lián)具有腫瘤主動靶向功能的RGD二聚體（R2），以構建D@HMON@FG@R2，實現(xiàn)了高對比度MRI功能與高效化療的集成。該研究成果以“Intelligent Pore Switch of Hollow Mesoporous Organosilica Nanoparticles for High Contrast Magnetic Resonance Imaging and Tumor-Specific Chemotherapy”為題發(fā)表在Nano Letters (DOI: 10.1021/acs.nanolett.1c03130)。

  通過“化學同源”原理制得具有良好水相分散性的HMONs（< 50 nm），并通過簡單地調整有機二氧化硅前體與無機硅前體（BTES/TEOS = 0.5，1和2）的比例，實現(xiàn)了HMONs的孔徑（3.4 nm，4.8 nm和5.7 nm）的精準調節(jié)，以匹配通過一鍋濕化學法制得的FG NPs的粒徑（圖1）。

圖1 不同介孔大小的HMONs1-3的制備與表征

  由于FG的粒徑（4.7 nm）與HMON2（4.8 nm）的孔徑最為匹配，F(xiàn)G可以有效阻塞孔道并防止DOX從HMON2中泄漏。經(jīng)過5次洗滌后，D1@HMON2@FG3仍具有20.4%的DOX裝載率，遠高于先前文獻報道的結果（8.9%）。TEM結果顯示，D1@HMON2@FG3表面看起來很暗，沒有可見的空腔結構，并且在其能量色散X射線光譜（EDS，圖 2）中可以清楚地看到 Fe/Gd 峰，表明FG穩(wěn)定存在于HMON介孔中。

圖2 D@HMON1-3@FG的制備與表征

  D1@HMON2@FG3@R2納米粒能響應GSH降解，隨著孵育時間從0天增加到7天，縱向弛豫率r1值從13.0增加到19.3 mM^-1s^-1，r₂/r₁比值從19.01減少到6.99（圖3）。GSH孵育前后r₁值和r₂/r₁比值的巨大變化表明D1@HMON2@FG3@R2可使正常組織變暗并使腫瘤（具有高GSH）變亮，有助于腫瘤的高對比度MRI。

圖3 D1@HMON2@FG3@R2響應GSH的降解及對應的體外弛豫率評價結果

  U87MG 和 HBEC-5i細胞的攝取結果如圖4a所示，整合素αvβ3陽性表達的U87MG細胞具有顯著的D1@HMON2@FG3@R2攝取。相反，整合素αvβ3陰性的HBEC-5i細胞對D1@HMON2@FG3@R2的攝取非常少。U87MG細胞的生物TEM圖像（圖 4b）進一步證實了U87MG細胞對D1@HMON2@FG3@R2的大量攝取。另外，HMON2@FG3@R2在沒有DOX負載的情況下具有良好的生物相容性（圖 4c）。GSH預培養(yǎng)的D1@HMON2@FG3@R2的細胞毒性遠高于沒有GSH預培養(yǎng)的組（**P < 0.01，***P < 0.001），這證明了D1@HMON2@FG3@R2的GSH響應性生物降解導致大量DOX釋放，以有效殺死癌細胞。

圖4 U87MG或HBEC-5i細胞對D1@HMON2@FG3@R2的攝取評價及其對細胞的殺傷效果

  U87MG荷瘤小鼠尾靜脈注射D1@HMON2@FG3@R2（Gd劑量為5.0 mg/kg）的MR圖像中腫瘤MRI信號增強并在48 h到達峰值（圖 5a-d），但肝臟MRI信號減弱（圖 5e-h），定量分析結果表明，腫瘤的ΔSNR最高為283 ± 33%，肝臟的最低ΔSNR為-176 ± 26%（圖 5i，j），揭示了腫瘤與正常組織之間的高對比度MRI結果。另外，體內治療結果表明D1@HMON2@FG3@R2能有效抑制腫瘤生長，而對正常組織的毒副作用很小。

圖5 實驗小鼠體內的MR成像結果及體內的治療評價

  這項工作發(fā)展了一種簡便的具有智能孔道開關的中空介孔有機硅納米顆粒用于高對比度磁共振成像和腫瘤特異性化療。體外和體內結果表明，D1@HMON2@FG3@R2中聚集的FG可使正常組織和細胞變暗，并且由于還原性TME觸發(fā)的HMON降解而釋放的FG可以使腫瘤變亮。更重要的是，還原性TME響應性釋放足夠的DOX可以實現(xiàn)高效的腫瘤特異性化療，對正常組織的副作用極低，在腫瘤的MRI成像及治療方面具有良好的應用前景。

  南方醫(yī)科大學黃林博士和南方醫(yī)院馮捷醫(yī)生是該論文的共同第一作者，南方醫(yī)科大學沈折玉教授、新加坡國立大學陳小元教授、中國科學院寧波材料技術與工程研究所吳愛國研究員和中國藥科大學范文培教授是共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金和廣州市重點研發(fā)計劃等項目的資助。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c03130