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  藥物分子的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)是藥物遞送系統(tǒng)中非常重要的一環(huán)。生物大分子或親水性藥物的透膜遞送仍然是一個重大挑戰(zhàn)。細(xì)胞透膜肽（cell penetrating peptides, CPPs）是一類陽離子短肽，可以有效地透過細(xì)胞膜并攜帶生物活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞。一般認(rèn)為CPPs可以通過一種或多種途徑進(jìn)入細(xì)胞，大多數(shù)情況下，內(nèi)吞是主要的攝取途徑。通過內(nèi)吞途徑遞送的局限性包括不可避免的內(nèi)涵體/溶酶體的滯留和降解，這些局限性成為了降低細(xì)胞內(nèi)遞送效率的主要因素。當(dāng)內(nèi)吞作用被抑制或濃度超過閾值時，CPPs可通過直接易位機制進(jìn)入細(xì)胞，其中孔形成介導(dǎo)的直接易位機制以快速高效的穿膜優(yōu)勢成為了研究熱點，最近，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉陽團(tuán)隊首次基于孔形成的基本原理設(shè)計合成了一系列富含精氨酸的透膜聚合物，該聚合物可通過孔形成介導(dǎo)的非內(nèi)吞機制有效進(jìn)入細(xì)胞，從根本上解決了囊泡束縛的問題。將其應(yīng)用于基因遞送，PT25-R2-C6顯示出比PEI 25K更高的轉(zhuǎn)染效率和更低的細(xì)胞毒性。

  通過對不同側(cè)鏈結(jié)構(gòu)聚合物的篩選，確定了三種元素是保證高效直接易位的關(guān)鍵，包括（1）兩親性刷狀聚合物結(jié)構(gòu)自組裝成納米顆粒，形成聚簇陽離子殘基，導(dǎo)致膜的局部大擾動；（2）降冰片烯基和多肽之間的柔性疏水連接臂有助于將富含精氨酸的側(cè)鏈插入磷脂雙分子層的疏水區(qū)域并與遠(yuǎn)端層相互作用；（3）側(cè)鏈中適量的精氨酸不僅可以保證成孔能力，還可以保證安全性。PTn-R2-C6是一種類刷狀聚合物，其每條側(cè)鏈上有兩個精氨酸殘基和一個柔性己酸連接臂，能夠有效地在細(xì)胞膜上形成孔并通過直接易位機制內(nèi)化到細(xì)胞中（圖2）。

  此外，團(tuán)隊還研究了PTn-R2-C6作為基因遞送載體的潛力，PTn-R2-C6可通過相同的直接易位機制將質(zhì)粒運輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中（圖3a）。通過調(diào)節(jié)PTn-R2-C6的聚合度，進(jìn)一步優(yōu)化轉(zhuǎn)染效率。PT25-R2-C6顯示出比PEI 25K更高的轉(zhuǎn)染效率（圖3b）和更低的細(xì)胞毒性（圖3c）。PTn-R2-C6聚合物的發(fā)明為藥物的高效、快速的跨細(xì)胞膜胞內(nèi)遞送提供了一個有價值的平臺，在疾病治療、疫苗開發(fā)、基因工程等領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。

圖3. 聚合物PTn-R2-C6應(yīng)用于基因遞送的研究

  以上相關(guān)成果以“Arginine-Rich Polymers with Pore-forming Capability Enable Efficient Intracellular Delivery via Direct Translocation Across Cell Membrane”為題發(fā)表于《Advanced Healthcare Materials》上，該論文通訊作者為南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院高分子化學(xué)研究所劉陽教授。該研究得到了科技部重點研發(fā)專項以及國家自然科學(xué)基金等項目支持。