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青島大學(xué)叢海林/胡浩團(tuán)隊(duì)《Carbohyd. Polym.》：殼聚糖衍生物交聯(lián)水凝膠 - 控制釋放多聚脫氧核苷酸用于傷口治療
2022-11-20  來(lái)源：高分子科技

  核酸作為一種生物活性物質(zhì)，可直接作用于致病的靶基因或mRNA，在基因水平發(fā)揮作用,具有特異性高、效率高、作用時(shí)間長(zhǎng)等明顯優(yōu)勢(shì)。基因治療已被廣泛研究用于多種疾病，如癌癥、病毒感染、遺傳性疾病等的治療。在創(chuàng)面修復(fù)應(yīng)用中，由于損傷部位周?chē)δ芗?xì)胞和生長(zhǎng)因子表達(dá)的紊亂，基因遞送顯示出了可行性。但由于核酸的易降解性，在傷口治療中缺乏有效的給藥途徑，設(shè)計(jì)智能水凝膠實(shí)現(xiàn)核酸的時(shí)空可控輸送，對(duì)臨床應(yīng)用具有重要意義。


  近期，青島大學(xué)的叢海林教授，胡浩副教授團(tuán)隊(duì)在Carbohydrate Polymers期刊上發(fā)表了一篇題為A chitosan derivative-crosslinked hydrogel with controllable release of polydeoxyribonucleotides for wound treatment的研究。已經(jīng)在醫(yī)美行業(yè)應(yīng)用的DNA片段（PDRN）具有優(yōu)異的組織修復(fù)功能，然而由于缺乏優(yōu)異的載體，使得PDRN的應(yīng)用一直局限于皮下注射。這為患者帶來(lái)了許多不便，為了將PDRN外用在創(chuàng)面修復(fù)中，作者提出了一種利用外源刺激從水凝膠中時(shí)空可控釋放PDRN的方法。作者利用改性的短鏈殼聚糖（SCS）作為大分子交聯(lián)劑，與二硫化鉬納米片（MoS2）和N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）共聚形成復(fù)合水凝膠。其中，甲基丙烯酸甲酯（GMA)修飾的SCS可通過(guò)與NIPAAm（稱(chēng)為p(NIPAAm-co-GMA/SCS)）共聚而集成到聚合物鏈中。SCS成分在傷口敷料中充當(dāng)止血?jiǎng)┖涂咕鷦。納米復(fù)合水凝膠中的MoS2可以將近紅外光能轉(zhuǎn)化為熱能，觸發(fā)水凝膠的體積收縮，同時(shí)在創(chuàng)面愈合管理過(guò)程中實(shí)現(xiàn)PDRN的按需控釋。同時(shí)，光熱效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)了水凝膠的殺菌效果（圖1）。所制備的納米復(fù)合水凝膠在全層皮膚缺損模型中評(píng)估顯示出滿(mǎn)意的創(chuàng)面愈合效果。通過(guò)對(duì)PDRN在創(chuàng)面愈合過(guò)程中控釋的研究，進(jìn)一步拓展了它在創(chuàng)面管理中的應(yīng)用形式。所制備的納米復(fù)合水凝膠為治療性生物分子創(chuàng)面修復(fù)提供了一種便攜式、劑量可控的定制化護(hù)理方法，有望成為未來(lái)臨床治療中很有前景的功能性創(chuàng)面敷料。


圖1. 復(fù)合水凝膠的制備及應(yīng)用示意圖

  為了提高MoS2的生物相容性和聚合物溶液的均一性，作者首先對(duì)其作了SCS改性。作者確定了NIPAAm與SCS的混合比例以平衡共聚物的低臨界溶解溫度（LCST）與水凝膠的力學(xué)性能的關(guān)系。如圖2所示，水凝膠的宏觀狀態(tài)隨溫度變化。水凝膠的儲(chǔ)存模量（G’）遠(yuǎn)大于損耗模量（G”），驗(yàn)證了水凝膠的彈性狀態(tài)。SEM表征了水凝膠典型的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，能量色散光譜也表明了水凝膠組分的均勻性。干燥的凝膠在吸收PDRN溶液后變得柔軟和流動(dòng)。作者使用注射裝置驗(yàn)證了水凝膠的可注射性和流動(dòng)性。此外，水凝膠還能很好地黏附在手指關(guān)節(jié)表面。


圖2. 水凝膠的物理性能表征


  為了確定水凝膠對(duì)PDRN的釋放數(shù)量，作者通過(guò)吸光度測(cè)定不同濃度賦予細(xì)胞后細(xì)胞數(shù)量的變化，確定了PDRN的最佳用量。在這些基礎(chǔ)上，作者測(cè)試了水凝膠的生物相容性，如圖3所示，水凝膠顯示出良好的細(xì)胞相容性，并在一些濃度下出現(xiàn)了促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的趨勢(shì)。溶血測(cè)試驗(yàn)證了水凝膠具有良好的血液相容性。


圖3. 水凝膠的生物相容性表征

  隨后，作者利用弗朗茨擴(kuò)散池（Franz）模擬了水凝膠在創(chuàng)面的真實(shí)藥物釋放行為（圖4）。結(jié)果顯示，在近紅外照射下，水凝膠中的MoS2迅速實(shí)現(xiàn)光熱轉(zhuǎn)換，促使凝膠網(wǎng)絡(luò)快速釋放PDRN。作者隨后又探究了照射時(shí)間與藥物釋放之間的關(guān)系，并確定了最佳輻照時(shí)間，以保證合適的藥物釋放。 


圖4. 水凝膠的藥物控制釋放探究

  加速的細(xì)胞增殖和遷移有利于傷口的快速修復(fù)。如圖5所示，作者驗(yàn)證了在體外近紅外光的作用下，水凝膠對(duì)細(xì)胞增殖和遷移的促進(jìn)效果，證明了該復(fù)合水凝膠作為傷口敷料用于核酸類(lèi)藥物控釋的有效性。


圖5. 水凝膠的促細(xì)胞增殖和遷移測(cè)試

  如圖6所示，作者使用小鼠全層皮膚創(chuàng)面模型評(píng)價(jià)了水凝膠的治療效果，聯(lián)合治療組的小鼠表現(xiàn)出更快的傷口愈合。第2天創(chuàng)面收縮率超過(guò)20%，明顯高于其他組。作者還表征了創(chuàng)面愈合過(guò)程中傷口部位細(xì)胞因子的變化，結(jié)果顯示水凝膠能夠加快創(chuàng)面部位血管形成并具有抗炎作用。在組織學(xué)分析中，實(shí)驗(yàn)組的創(chuàng)面表現(xiàn)出了高質(zhì)量的創(chuàng)面愈合效果。 


圖6. 小鼠全層皮膚創(chuàng)面模型評(píng)價(jià)水凝膠的治療效果

  總體而言，作者制備了一種納米復(fù)合水凝膠，在近紅外光的遠(yuǎn)程刺激下，可實(shí)現(xiàn)PDRN的“時(shí)空可控”釋放，打破了以核酸為基礎(chǔ)的藥物在皮膚管理中容易降解和難以遞送的困境。納米復(fù)合水凝膠具有使用方便、黏附性好、抗菌性能增強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，提高了創(chuàng)面愈合效率，促進(jìn)了皮膚缺損修復(fù)過(guò)程中的毛囊、皮膚附屬器、膠原蛋白以及細(xì)胞因子等的增加。作者提出的水凝膠模型為基因治療在創(chuàng)面治療中的應(yīng)用提供了解決方案。


  上述工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21874078，22074072，22274083）、山東省泰山青年基金項(xiàng)目（tsqn20161027）、青島大學(xué)生物纖維與生態(tài)紡織品國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室探索項(xiàng)目（SKT202101）和山東省高級(jí)別學(xué)科項(xiàng)目的資助。該論文第一作者是青島大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院碩士研究生孫琰禎和荊曉東，青島大學(xué)胡浩副教授和叢海林教授為共同通訊作者。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.120298

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（責(zé)任編輯：xu）
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