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  近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市腫瘤研究所劉培峰教授團(tuán)隊(duì)，在基因藥物遞送方面取得新進(jìn)展，設(shè)計(jì)發(fā)展了一種雙酶響應(yīng)的DNA納米框架，實(shí)現(xiàn)了基因編輯CRISPR-Cas9系統(tǒng)和反義寡核苷酸（ASO）的可控遞送，達(dá)到了基因編輯和基因沉默協(xié)同治療的效果。相關(guān)成果發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《先進(jìn)功能材料》(Advanced Functional Materials)。仰大勇教授和劉培峰教授為共同通訊作者，博士生宋納川為第一作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目資助。

圖1. 雙酶響應(yīng)的DNA納米框架用于Cas9 RNP和ASO的共同遞送和可控釋放

  研究團(tuán)隊(duì)利用沉淀聚合反應(yīng)合成DNA納米框架，高效負(fù)載Cas9 RNP和ASO，實(shí)現(xiàn)了在乳腺癌細(xì)胞中的可控釋放，驗(yàn)證了基因編輯和基因沉默在細(xì)胞和活體水平的協(xié)同基因治療。DNA納米框架具有獨(dú)特的相轉(zhuǎn)變特性，并且修飾有能夠與三元復(fù)合物（sgRNA/ASO/Cas9）堿基互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合的DNA連接位點(diǎn)。在低溫（4 ^oC）下，DNA納米框架轉(zhuǎn)變?yōu)槿苊洃B(tài)，暴露出框架內(nèi)部的DNA連接位點(diǎn)，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合三元復(fù)合物；當(dāng)恢復(fù)至生理溫度（37 ^oC）時(shí)，DNA納米框架轉(zhuǎn)變?yōu)槟蹜B(tài)，實(shí)現(xiàn)對(duì)三元復(fù)合物的高效負(fù)載。三元復(fù)合物精準(zhǔn)的分子設(shè)計(jì)能夠響應(yīng)癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的核糖核酸酶H（RNase H）和瓣?duì)詈怂醿?nèi)切酶1（FEN1），通過(guò)特異性酶促切割反應(yīng)實(shí)現(xiàn)Cas9 RNP和ASO的可控釋放。Cas9 RNP介導(dǎo)的基因編輯和ASO介導(dǎo)的基因沉默實(shí)現(xiàn)了協(xié)同的基因治療效果，在乳腺癌細(xì)胞及小鼠乳腺癌皮下瘤模型的治療中取得了顯著效果，并對(duì)正常細(xì)胞和組織具有良好的生物相容性。這種多功能DNA納米框架為基因藥物的高效可控遞送提供了有潛力的解決方案，有望促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202306634

  仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝與智能制造，探索在生命分析和疾病治療中的應(yīng)用。