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浙江大學(xué)周珠賢團(tuán)隊(duì)《Adv. Mater.》：高通量篩選表面工程化花菁染料納米點(diǎn)實(shí)現(xiàn)治療性抗體實(shí)體瘤內(nèi)的主動(dòng)遞送
2023-07-13  來(lái)源：高分子科技

  生物大分子，如蛋白質(zhì)和核酸，是生命體生長(zhǎng)、繁殖和維持許多重要功能所必需的活性物質(zhì)；诳贵w等生物大分子的治療方法具有特異性強(qiáng)、安全性好和療效高等優(yōu)點(diǎn)，已在癌癥等多種疾病的治療上顯示出了巨大的潛力。與小分子藥物類(lèi)似，生物大分子藥物必須被遞送至作用靶點(diǎn)才能發(fā)揮藥效；然而，生物大分子因具有較大的尺寸，更難克服復(fù)雜的生理屏障，例如細(xì)胞膜和致密的細(xì)胞外基質(zhì)（如腫瘤微環(huán)境等）。因此，生物大分子藥物的高效遞送仍是巨大挑戰(zhàn)，是提高其治療效果和臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。



  生命體內(nèi)，細(xì)胞利用分子馬達(dá)蛋白、運(yùn)輸泵和膜納米管等多種轉(zhuǎn)運(yùn)體實(shí)現(xiàn)生物大分子快速、準(zhǔn)確的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。近日，浙江大學(xué)周珠賢團(tuán)隊(duì)提出：人工合成的載體材料，可以通過(guò)合理設(shè)計(jì)表面化學(xué)結(jié)構(gòu)，控制其與細(xì)胞的相互作用，進(jìn)而高效誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞行為，使之可以攜帶生物大分子有效穿越細(xì)胞等生理屏障。為了闡明這一想法，作者基于前期發(fā)展的花菁染料為核的聚賴(lài)氨酸樹(shù)狀大分子（花菁染料納米點(diǎn)，Angew Chem 2022, 134, e202202128），通過(guò)表面修飾不同氨基酸，平行合成了一系列具有不同表面化學(xué)、結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)的Cy5納米點(diǎn)載體庫(kù)（G5-AA），采用高通量熒光篩選G5-AA在不同細(xì)胞中的內(nèi)吞、外排和轉(zhuǎn)胞吞行為（圖1a），得到了具有優(yōu)異轉(zhuǎn)胞吞誘導(dǎo)能力的納米載體G5-R。通過(guò)無(wú)銅點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)將G5-R與免疫檢查點(diǎn)抑制劑αPD-L1偶聯(lián)得到αPD-L1-G5-R（圖1b），并將其負(fù)載在纖維蛋白凝膠中得到αPD-L1-G5-R@fibrin。為了測(cè)試αPD-L1-G5-R@fibrin應(yīng)用于局部手術(shù)后殘余腫瘤免疫治療的療效，作者構(gòu)建了模擬臨床的CT26小鼠術(shù)后殘余腫瘤模型。研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體G5-R一旦遇到殘留腫瘤細(xì)胞，就會(huì)觸發(fā)細(xì)胞的轉(zhuǎn)胞吞作用，攜帶αPD-L1高效進(jìn)入腫瘤組織，與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1受體結(jié)合，解除免疫抑制，激活免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞（圖1c）。該研究構(gòu)建的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體為治療性抗體等生物大分子的瘤內(nèi)遞送提供了新策略，在克服實(shí)體腫瘤遞送屏障以及其他生理屏障（如血腦屏障和粘液屏障等）方面有很大的應(yīng)用前景。 


圖1. 高通量熒光篩選Cy5納米點(diǎn)載體庫(kù)，用于攜帶αPD-L1在實(shí)體腫瘤中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫治療的示意圖。

  首先，作者通過(guò)平行合成構(gòu)建了不同氨基酸修飾的G5-AA納米點(diǎn)庫(kù)，采用HPLC、Maldi-Tof、Zeta電位等表征了載體的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)和表面電荷；通過(guò)細(xì)胞與載體共孵育和酶標(biāo)儀熒光底讀，高通量篩選了G5-AA其在不同細(xì)胞中的內(nèi)吞、外排和轉(zhuǎn)胞吞能力（圖2）；評(píng)估了G5-AA納米點(diǎn)在體外腫瘤球和體內(nèi)小鼠耳朵腫瘤模型的瘤內(nèi)滲透能力（圖3），篩選出了具有最佳誘導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞作用的納米點(diǎn)Cy5-G5-R（G5-R）。 


圖2. G5-AA納米點(diǎn)的表征及其在各種細(xì)胞系的胞吞和胞吐行為。


 圖3. G5-AA納米點(diǎn)腫瘤滲透能力評(píng)價(jià)。


  通過(guò)無(wú)銅點(diǎn)擊化學(xué)方法，將G5-R與αPD-L1偶聯(lián)得到αPD-L1-G5-R，采用Maldi-Tof、DLS、Zeta電位和UV等表征了其結(jié)構(gòu)、表面電荷和光學(xué)性質(zhì)；αPD-L1-G5-R與細(xì)胞或腫瘤球共孵育實(shí)驗(yàn)顯示G5-R能夠攜帶αPD-L1高效進(jìn)入細(xì)胞、觸發(fā)轉(zhuǎn)胞吞作用、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤球深處（圖4）。 


圖4. Cy5納米點(diǎn)和αPD-L1偶聯(lián)物（αPD-L1-G5-R）的表征及其腫瘤滲透能力。


  最后，作者將αPD-L1-G5-R@fibrin應(yīng)用于CT26-luc結(jié)腸癌的不完全腫瘤切除模型的局部免疫治療（圖5）。結(jié)果顯示，與所有對(duì)照組相比αPD-L1-G5-R@fibrin展現(xiàn)出了最佳的免疫治療作用，用αPD-L1-G5-R@fibrin處理的小鼠中有50 %存活了50天以上，與其他組相比，這些小鼠的存活時(shí)間明顯更長(zhǎng)。 


圖5. αPD-L1-G5-R@fibrin抑制CT26腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。


  該研究為獲得具有高效腫瘤主動(dòng)遞送能力的納米顆粒提供了高通量篩選方法，為提高治療性抗體腫瘤滲透能力提供了有效策略。重要的是該策略有望擴(kuò)展應(yīng)用于克服其他生物大分子的腫瘤遞送屏障和其他復(fù)雜的生理屏障。該研究成果以“High Throughput Screening of Surface Engineered Cyanine Nanodots for Active Transport of Therapeutic Antibody into Solid Tumor”為題在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《Advanced Materials》。浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院周珠賢副教授為文章通訊作者，秦亞婷博士后為文章第一作者。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2021YFA1201200）、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21875211和52073249）和浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020C01123）的資助。


  參考文獻(xiàn)：Qin Y, Wang G, Chen L, Sun Y, Yang J, Piao Y, Shen Y, Zhou Z. High Throughput Screening of Surface Engineered Cyanine Nanodots for Active Transport of Therapeutic Antibody into Solid Tumor. Adv Mater. 2023, e2302292.


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302292

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