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  自2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Ipilimumab作為ICB藥物治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以來，以CTLA4抗體和PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)治療在癌癥治療中取得了早期成功。然而，患者個(gè)體差異以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME）經(jīng)常導(dǎo)致ICB療法的失敗。目前，單一ICB治療的響應(yīng)率只有不到20%。有研究報(bào)道，慢性炎癥是腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)的主要促進(jìn)因素。實(shí)際上，腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成與特定炎癥細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子的長(zhǎng)期塑造密切相關(guān)，主要炎癥細(xì)胞包括髓源抑制細(xì)胞(MDSC)、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TAN)和T淋巴細(xì)胞亞型，主要炎癥調(diào)節(jié)因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β)、白細(xì)胞介素10 (IL-10)、IL-17、IL-6和IL-23。在長(zhǎng)期塑造下TME最終形成抗腫瘤免疫與促腫瘤炎癥的平衡，進(jìn)而發(fā)展為免疫豁免型或者免疫沙漠型的腫瘤微環(huán)境，從而顯示出了極強(qiáng)的對(duì)ICB治療的沉默性。因此，有效逆轉(zhuǎn)慢性促腫瘤炎癥是優(yōu)化ICB療法效率的一種有吸引力的策略。

  然而，目前鮮有報(bào)道共遞送炎癥調(diào)節(jié)分子和ICB治療抗體的納米體系。一方面，當(dāng)前眾多的腫瘤納米醫(yī)學(xué)的研究主要集中在針對(duì)如何有效的激活抗腫瘤炎癥方面，而對(duì)慢性促腫瘤炎癥調(diào)控的研究重視不夠。另一方面，傳統(tǒng)藥物遞送體系低效的藥物負(fù)載能力不能滿足共遞送的要求。當(dāng)前納米顆粒的載藥形式主要以吸附和共沉淀的方式為主，不僅遠(yuǎn)不能滿足臨床轉(zhuǎn)化對(duì)藥物載藥量的要求，還非常容易導(dǎo)致藥物的提前泄露。此外，很多載藥納米體系的設(shè)計(jì)往往注重于結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性，以實(shí)現(xiàn)更加復(fù)雜的藥物遞送能力，但是忽視了載藥量是否能達(dá)到治療的需求這一關(guān)鍵問題。

  為了解決上述問題，近日，重慶大學(xué)蔡開勇教授/馮茜副教授團(tuán)隊(duì)及中國科學(xué)院大學(xué)重慶學(xué)院于永生副研究員團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種通過模板輔助自編織技術(shù)制備的GSH響應(yīng)性和H₂S自產(chǎn)生特性的絲素蛋白納米籠，用于共遞送炎癥調(diào)節(jié)分子BetP和ICB抗體，實(shí)現(xiàn)對(duì)ICB治療的優(yōu)化。在該研究中，作者開發(fā)了模板輔助自編織技術(shù)，實(shí)現(xiàn)在微觀尺度下對(duì)絲素蛋白相分離的引發(fā)、控制以及納米籠的編織過程。隨后，在經(jīng)過載藥、固化和HA表面修飾后，得到了高載藥量靶向遞送絲素蛋白納米籠HA-gNCs。平均載藥量為15.5%，藥物負(fù)載效率超過88%，并且具有高產(chǎn)率（80%）和顯著的批次間穩(wěn)定性。同時(shí)，由于應(yīng)用了GSH敏感性硫代碳酸酯衍生物（yne-BDATC）作為交聯(lián)劑固化SF編織殼層，因此HA-gNCs顯示出了優(yōu)異的GSH響應(yīng)性藥物釋放特性以及GSH響應(yīng)性H₂S生成特性。體外實(shí)驗(yàn)表明，HA-gNCs具有優(yōu)異的腫瘤細(xì)胞靶向遞送和腫瘤細(xì)胞特異性H₂S累積效應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)H₂S濃度依賴性的炎癥調(diào)控和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體功能紊亂，從而逆轉(zhuǎn)促腫瘤慢性炎癥以及產(chǎn)生呼吸功能長(zhǎng)期剝奪（Respiratory deprivation）后的腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，BetP@HA-gNCs具有時(shí)序性重塑（Chronological remodeling）促腫瘤炎癥微環(huán)境的能力，從而高效的實(shí)現(xiàn)對(duì)ICB治療的優(yōu)化過程，產(chǎn)生最優(yōu)抗腫瘤免疫的激活。相關(guān)工作以“Glutathione-Responsive and Hydrogen Sulfide Self-Generating Nanocages Based on Self-Weaving Technology To Optimize Cancer immunotherapy”為題發(fā)表在 ACS NANO，重慶大學(xué)茍雙全博士及耿文博博士為本文共同第一作者，重慶大學(xué)蔡開勇教授、馮茜副教授、中國科學(xué)院大學(xué)重慶學(xué)院于永生副研究員為本文共同通訊作者。

文章要點(diǎn)

一、模板輔助自編制技術(shù)制備多功能絲素蛋白納米籠

  從分子聚集態(tài)的角度來看，通過再生絲素蛋白（RSF）溶液制備具有典型β-sheet結(jié)構(gòu)的絲素蛋白宏觀和微觀體系，如水凝膠、支架和微納米體系等，絲素蛋白分子鏈都將經(jīng)歷拉伸（Stretching）和重排（Alignment）過程。因此，對(duì)絲素蛋白分子鏈拉伸和重排過程的調(diào)控，是制備絲素蛋白基材料的關(guān)鍵。然而，實(shí)現(xiàn)這個(gè)過程的可控性和可重復(fù)性是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。這是由于無法充分控制初始拉伸和隨后的排列過程，或者無法完全分離拉伸和排列階段。在本研究中，作者提出了模板輔助的可控自編織策略，以實(shí)現(xiàn)微觀尺度下對(duì)拉伸和重排過程的分離，構(gòu)筑絲素蛋白納米有序結(jié)構(gòu)。首先為了保持SF分子鏈的穩(wěn)定拉伸結(jié)構(gòu)，作者制備了包含SF的反相微乳液（RME），以此將SF分子以拉伸狀態(tài)穩(wěn)定在最小能量狀態(tài)的RME相界面。然后引入了懸浮有CaCO3納米顆粒的水溶液來打破RME系統(tǒng)的平衡，從而導(dǎo)致SF分子鏈與溶劑之間界面間隙（Interface gap）的迅速增大，進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)SF分子鏈疏水相互作用的效應(yīng)，促進(jìn)SF分子鏈內(nèi)和鏈間的重新排列產(chǎn)生相分離。由于CaCO₃納米顆粒和SF分子鏈之間界面低能量表位的存在，因此SF分子的相分離重排過程在納米界面上迅速進(jìn)行，從而產(chǎn)生編織效應(yīng)，在CaCO₃納米顆粒周圍形成穩(wěn)定的SF編織殼層。隨后，使用酸性溶液蝕刻CaCO₃納米核心，得到最終的SF納米籠（NCs）。在裝載所需藥物后，通過yne-BDATC與SF之間炔基-硫醇的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)納米籠的交聯(lián)固化，形成GSH響應(yīng)和H₂S氣體自發(fā)生成的NCs（gNCs）。最后，在gNCs表面修飾HA分子，從而形成更穩(wěn)定、更緊湊的具有CD44介導(dǎo)的腫瘤靶向能力的納米籠HA-gNCs。制備過程如圖1所示。

圖1. 模板輔助自編織技術(shù)制備HA-gNCs示意圖及其相應(yīng)表征

二、時(shí)序性介導(dǎo)抗腫瘤免疫的激活

  體外實(shí)驗(yàn)表明，HA-gNCs顯示出了優(yōu)異的腫瘤細(xì)胞靶向特性和慢性炎癥調(diào)控能力，以及明顯的腫瘤細(xì)胞內(nèi)H₂S累積效應(yīng)，并且累積H₂S對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用顯著出了時(shí)間依賴性，短時(shí)間內(nèi)可以顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體功能紊亂，抑制炎癥相關(guān)通路的表達(dá)，并且抑制氧耗，使腫瘤細(xì)胞能量代謝轉(zhuǎn)向糖酵解。而長(zhǎng)時(shí)間的線粒體功能紊亂則導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡。此為HA-gNCs對(duì)腫瘤的一級(jí)時(shí)序調(diào)控。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c08939