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    結構復雜的天然產(chǎn)物歷來是抗腫瘤藥物的重要來源。FR901464是假單孢菌產(chǎn)生的、結構獨特且具有全新作用機制（作用于mRNA剪接體系的SF3b 復合物）的高活性抗腫瘤天然產(chǎn)物（對多種人癌細胞體外的IC₅₀為0.6-3.4 nM），近年來引起了有機合成、藥物化學及化學生物學等多方面的關注。

    上海有機所生命有機化學國家重點實驗室的科研人員經(jīng)過三年多的努力，采用PCR克隆特異的羥基-甲基戊二酰輔酶A合成酶(HCS)基因的方法從假單孢菌sp. No. 2663中克隆了完整的FR901464生物合成基因簇。該基因簇包含20個基因，編碼5個“AT-less”聚酮合成酶(PKS)，1個雜合的聚酮/非核糖體聚肽合成酶(PKS/NRPS)，1個非核糖體聚肽合成酶(NRPS)，3個獨立的�；D(zhuǎn)移酶(AT)，4個聚酮骨架β-烷基化相關蛋白，4個后修飾酶，2個調(diào)控蛋白。通過體內(nèi)基因敲除和體外生化實驗相結合，初步闡明了FR901464獨特的生物合成途徑：采用高度雜合的“AT-less”PKS-NRPS-HCS三元體系，以甘油作為PKS的起始單元、Baeyer-Villiger氧化解離聚酮鏈。該研究揭示了自然界聚酮天然產(chǎn)物生物合成中復雜多樣的生物合成機理，為進一步發(fā)現(xiàn)新的酶催化反應、并通過對其生物合成基因的調(diào)控產(chǎn)生結構類似物創(chuàng)造了條件。

    該研究工作得到國家自然科學基金委、科技部、中國科學院和上海市科委的資助，部分研究結果發(fā)表于J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2452-2462。