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南開(kāi)大學(xué)余志林課題組 JACS：基于硫酸酯酶響應(yīng)多肽組裝原位構(gòu)筑抗腫瘤超分子PROTACs
2024-04-09  來(lái)源：高分子科技

  蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)是一種創(chuàng)新的癌癥治療策略。PROTACs是一種異雙功能治療藥物，通過(guò)劫持體內(nèi)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）從而降解目標(biāo)蛋白（POI）。迄今為止，PROTAC已被用于降解多種致癌蛋白。盡管PROTAC技術(shù)取得了很大的進(jìn)步，但PROTACs仍然存在膜通透性低和靶向傳遞差的問(wèn)題。此外，高劑量的PROTAC藥物傾向于形成二元復(fù)合物導(dǎo)致蛋白降解效力受限。因此，開(kāi)發(fā)能夠同時(shí)解決上述問(wèn)題的新的PROTAC策略至關(guān)重要。


  針對(duì)這一難題，南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林課題組在《J. Am. Chem. Soc.》期刊上以“Sulfatase-Induced in Situ Formulation of Antineoplastic Supra-PROTACs”為題（DOI: 10.1021/jacs.4c00826），提出了一種基于細(xì)胞內(nèi)硫酸酯酶響應(yīng)多肽組裝原位制備抗腫瘤超分子PROTACs的策略。該策略以腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)硫酸酯酶為刺激源，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多肽原位組裝。通過(guò)非共價(jià)共組裝手段，引入分別與泛素連接酶和目標(biāo)蛋白結(jié)合的配體分子，并根據(jù)兩種配體的蛋白結(jié)合親和力合理優(yōu)化兩種配體的比例，實(shí)現(xiàn)超分子PROTACs的原位構(gòu)筑。該研究不僅為調(diào)控活細(xì)胞內(nèi)多肽組裝提供了一種新的方法，也為開(kāi)發(fā)高效靶向傳遞和目標(biāo)蛋白降解功能的PROTACs提供了新思路。 


圖1.基于細(xì)胞內(nèi)硫酸酯酶誘導(dǎo)多肽原位組裝的超分子PROTACs構(gòu)筑及其腫瘤治療機(jī)制示意圖。圖片來(lái)源J. Am. Chem. Soc.。


  在前期構(gòu)建刺激響應(yīng)型多肽可控組裝策略及生物醫(yī)用功能材料的工作基礎(chǔ)之上，余志林團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)核心序列中包含兩個(gè)硫酸化酪氨酸殘基的六肽（EIYsIYsE），同時(shí)合成了天然對(duì)應(yīng)肽（EIYIYE），構(gòu)筑了基于硫酸酯酶響應(yīng)的多肽可控組裝體系。此外，配體L1和L2分別能夠與抗凋亡蛋白Bcl-xL和E3泛素連接酶VHL結(jié)合，在L1和L2對(duì)Bcl-xL和VHL的蛋白親和力的指導(dǎo)下，將EIYsIYsE與L1和L2以適當(dāng)?shù)哪柋裙步M裝構(gòu)筑超分子PROTAC EIYsBE3。在過(guò)表達(dá)硫酸酯酶的癌細(xì)胞中，超分子PROTAC EIYsBE3精確地經(jīng)過(guò)酶響應(yīng)組裝成納米纖維超分子PROTAC EIYBE3。EIYBE3特異性降解Bcl-xL蛋白，激活Caspase依賴(lài)的凋亡通路，從而達(dá)到腫瘤治療的效果。因此，活細(xì)胞中多肽的原位自組裝為選擇性地在靶向位點(diǎn)上原位制備PROTACs提供了一種潛在的策略。溶液中的共組裝實(shí)驗(yàn)表明酶催化的硫酸化共組件組裝成明確的納米原纖維，從而允許在硫酸酯酶催化水解后從前體制備超分子PROTAC，蛋白結(jié)合親和力研究結(jié)果表明了肽納米原纖維的形成在配體-蛋白相互作用和PROTAC功能中的關(guān)鍵作用。 


圖2. 超分子PROTAC EIYsBE3的構(gòu)筑及其結(jié)構(gòu)于生物功能表征。


  此外，通過(guò)活細(xì)胞水平的機(jī)制研究，超分子PROTAC EIYsBE3通過(guò)降解Bcl-xL和激活Caspase依賴(lài)的凋亡通路，選擇性地對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性，同時(shí)合理優(yōu)化的配體比例提高了目標(biāo)蛋白的降解效力和細(xì)胞死亡的生物活性。體內(nèi)研究表明，原位制劑增強(qiáng)了EIYsBE3的腫瘤積累和保留，以及在與化學(xué)藥物聯(lián)合給藥時(shí)具有良好的生物安全性和抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。該工作為活細(xì)胞中多肽的酶調(diào)控組裝和開(kāi)發(fā)具有高靶向傳遞和POI降解效率的PROTACs提供了一種新的方法。 


圖3. 超分子PROTAC EIYsBE3的體內(nèi)腫瘤治療療效。


  這一成果近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是南開(kāi)大學(xué)與湖南師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)2020級(jí)碩士研究生陳寧琳，南開(kāi)大學(xué)博士研究生張澤宇為共同第一作者，南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林研究員、湖南師范大學(xué)張鵬博士及南開(kāi)大學(xué)史洋副研究員為共同通訊作者。


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00826

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